Орунгал®

По рецепту.

в блистере 4, 5, 6 или 14 шт.; в пачке картонной 1 (4, 6 или 14 капс.) или 3 (по 5 капс.) или по 2, 3 или 6 блистеров (по 14 капс.).

во флаконе темного стекла 150 мл (в комплекте с мерной чашкой); в коробке 1 флакон.

Капсулы: покрытые сахарные сферы кремового цвета. Размер капсул — 0. Крышечка — непрозрачная, синяя. Корпус — прозрачный, розовый.

Раствор для приема внутрь: желтый или светло-оранжевый раствор с вишневым запахом.

Синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола.

Капсулы

Внутрь, сразу после еды, глотать целиком.

Выведение Орунгала^® из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2–4 нед после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6–9 мес после окончания лечения ногтевых инфекций.

^* Продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от клинической картины лечения.

Внутрь, натощак. Раствором нужно прополоскать рот и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода: 200 мг (2 мерных чашки) в сутки в один или два приема в течение 1 нед. При отсутствии положительного эффекта через 1 нед лечение следует продолжать еще одну неделю.

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу: 200–400 мг (2–4 мерных чашки) в сутки в 1–2 приема в течение 2 нед. При отсутствии положительного эффекта через 2 нед лечение следует продолжать еще 2 нед.

Профилактика грибковых инфекций: 5 мг/кг/сут в 2 приема. Прием препарата начинают за одну неделю до начала лечения цитостатиками или спустя неделю после пересадки костного мозга. Прием Орунгала^® продолжают до восстановления числа нейтрофилов (не менее 1000 клеток/мкл).

Капсулы: при пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после еды. C_max в плазме достигается в течение 3–4 ч после приема внутрь. Выведение из плазмы является двухфазным с конечным T_1/2 — 24–36 ч. При длительном приеме равновесная концентрация достигается в течение 1–2 нед. Равновесная концентрация итраконазола в плазме через 3–4 ч после приема препарата составляет 0,4 мкг/мл (100 мг при приеме 1 раз в сутки), 1,1 мкг/мл (200 мг при приеме 1 раз в сутки) и 2,0 мкг/мл (200 мг при приеме 2 раза в сутки). Итраконазол на 99,8% связывается белками плазмы. Концентрация итраконазола в крови составляет 60% от концентрации в плазме.

Накопление препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает накопление в плазме, а скорость его выведения зависит от регенерации эпидермиса.

В отличие от концентраций в плазме, которые не поддаются обнаружению уже через 7 дней после прекращения терапии, терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2–4 нед после прекращения 4-недельного курса лечения. Итраконазол обнаруживается в кератине ногтей уже через одну неделю после начала лечения и сохраняется по крайней мере в течение 6 мес после завершения 3-месячного курса терапии. Итраконазол определяется также в кожном сале и, в меньшей степени, — в поту. Итраконазол хорошо распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям. Концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2–3 раза превышали соответствующие концентрации в плазме. Терапевтические концентрации в тканях влагалища сохраняются еще в течение 2 дней после окончания 3-дневного курса лечения в дозе 200 мг в сутки, и 3 дней после окончания однодневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раза в сутки.

Итраконазол метаболизируется печенью с образованием большого количества метаболитов. Одним из таких метаболитов является гидроксиитраконазол, который обладает сравнимым с итраконазолом противогрибковым действием in vitro. Противогрибковые концентрации препарата, определяемые микробиологическим методом, примерно в 3 раза превышали концентрации, измеренные с помощью ВЭЖХ. Выведение с калом составляет от 3 до 18% дозы. Выведение почками составляет менее 0,03% дозы. Примерно 35% дозы выделяется в виде метаболитов с мочой в течение 1 нед. Поскольку полный Т_1/2 итраконазола и его концентрация в плазме у пациентов с почечной недостаточностью, а также у больных с циррозом печени несколько увеличены, возможно, потребуется коррекция дозы (см. раздел «Особые указания»).

Раствор для внутреннего применения: в целом итраконазол хорошо всасывается. C _max в плазме достигаются через 2,5 ч после приема препарата. Итраконазол подвергается метаболизму в печени с образованием большого количества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, концентрации которого в плазме почти в 2 раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола. Конечный Т_1/2 итраконазола составляет 40 ч после повторного приема. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью T_1/2 итраконазола несколько увеличен.

Фармакокинетика итраконазола характеризуется нелинейностью, вследствие чего накопление в плазме достигается при длительном применении. Равновесные концентрации итраконазола в плазме достигаются через 15 дней со значением C_max около 2 мкг/мл (при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день). Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах вследствие насыщения печеночного метаболизма.

Итраконазол быстро абсорбируется после применения раствора. Абсолютная биодоступность итраконазола при приеме препарата с пищей — около 55%, при приеме раствора натощак биодоступность итраконазола увеличивается на 30%.

Бóльшая часть итраконазола в плазме связывается с белками (99,8%), в основном с альбумином (для метаболита итраконазола — гидроксиитраконазола — степень связывания с белками составляет 99,6%). Отмечено также сродство итраконазола к липидам. Только 0,2% итраконазола в плазме представлено в несвязанном виде.

Итраконазол хорошо проникает в ткани: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2–3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме. Соотношение концентраций итраконазола в тканях мозга и плазме приблизительно одинаково.

Концентрация препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме.

Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сравнимым с действием итраконазола.

Концентрации гидроксилированного метаболита в плазме почти в 2 раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола.

Как показано в исследованиях in vitro, итраконазол метаболизируется главным образом с участием фермента CYP3A4.

Около 35% итраконазола в виде неактивных метаболитов в течение недели экскретируется с мочой и около 54% — с калом. От 3 до 18% дозы исходного вещества выделяется с калом. Почечная экскреция исходного вещества составляет менее 0,03 % дозы.

Итраконазол ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обусловливает противогрибковый эффект препарата.

Активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:

- дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);

-дрожжеподобными грибами и дрожжами (Candida spp., в т.ч. С. albicans, С. glabrata и С. krusei, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.);

- Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и др.

Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor sp p. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Капсулы:

• дерматомикозы;
• грибковый кератит;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами и плесневыми грибами;
• системные микозы;
• системный аспергиллез и кандидоз,
• криптококкоз (включая криптококковый менингит): у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом ЦНС Орунгал^® должен назначаться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны;
• гистоплазмоз;
• споротрихоз;
• паракокцидиоидомикоз;
• бластомикоз;
• другие системные или топические микозы;
• кандидомикозы с поражением кожи или слизистых, в т.ч. вульвовагинальный кандидоз;
• глубокие висцеральные кандидозы;
• отрубевидный лишай.

Раствор для внутреннего применения:

• лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивных больных и пациентов с иммунодефицитом;
• профилактика системных грибковых инфекций у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (<500 клеток/мл).

• индивидуальная повышенная чувствительность к препарату или его составным частям.
• одновременный с Орунгалом^® прием следующих препаратов (см. также раздел «Взаимодействие»):

- препараты, метаболизируемые ферментом CYP3A4, которые могут пролонгировать QT-интервал (терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, левометадон, сертиндол);

- такие ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, расщепляемые ферментом CYP3A4, как симвастатин и ловастатин;

- мидазолам для приема внутрь и триазолам;

- такие препараты алкалоидов спорыньи, как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин.

С осторожностью:

• цирроз печени;
• хроническая почечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность;
• гиперчувствительность к другим азолам;
• у детей и пожилых пациентов (см. также раздел «Особые указания»).

Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:

Очень часто — >1/10; часто — >1/100 — <1/10; иногда — >1/1000–<1/100; редко — >1/10000–<1/1000; очень редко —<1/10000, включая единичные случаи.

Представленная частота побочных эффектов препарата основана на клиническом опыте применения после регистрации следующих лекарственных форм Орунгала^®: капсулы, раствор для приема внутрь.

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.

Нарушения метаболизма: очень редко — гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: очень редко — периферическая нейропатия, головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — застойная сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень редко — отек легких;

Со стороны ЖКТ: очень редко — боль в животе, рвота, диспепсия, тошнота, снижение аппетита, диарея, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом), гепатит, обратимое повышение печеночных ферментов.

Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, крапивница, алопеция, светочувствительность, сыпь, зуд.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко — нарушение менструального цикла.

Общие расстройства: очень редко — отечный синдром

Капсулы.

ЛС, оказывающие влияние на абсорбцию итраконазола.

ЛС, уменьшающие кислотность желудка, снижают абсорбцию итраконазола, что связано с растворимостью оболочек капсул.

Общее для обеих лекарственных форм

ЛС, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола

Итраконазол в основном расщепляется ферментом CYP3A4. Было изучено взаимодействие итраконазола с рифампицином, рифабутином и фенитоином, являющимися мощными индукторами фермента CYP3A4. Исследованием было установлено, что в этих случаях биодоступность итраконазола и гидроксиитраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с данными препаратами, являющимися потенциальными индукторами печеночных ферментов, не рекомендуется. Исследования взаимодействия с другими индукторами печеночных ферментов (такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид), не проводились, однако аналогичные результаты можно предположить.

Такие сильные ингибиторы фермента CYP3A4, как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут увеличивать биодоступность итраконазола.

Влияние итраконазола на метаболизм других ЛС

Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, расщепляемых ферментом CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в т.ч. и побочных эффектов. Перед началом приема сопутствующих лекарственных препаратов необходимо проконсультироваться с лечащим врачом по поводу путей метаболизма данного препарата, указанных в инструкции по медицинскому применению.

После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности лечения (см. раздел «Фармакокинетика»). Это необходимо принимать во внимание при обсуждении эффекта итраконазола на сопутствующие лекарственные ЛС.

Примерами таких лекарств являются:

Препараты, которые нельзя назначать одновременно с итраконазолом:

- терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, левометадон, сертиндол — совместное применение данных ЛС с итраконазолом может вызывать повышение уровня этих веществ в плазме и увеличивать риск удлинения интервала QT и в редких случаях — возникновение мерцательной аритмии желудочков (torsade de pointes);

- такие ингибиторы редуктазы ГМГ- КоА, расщепляемые ферментом CYP3A4, как симвастатин и ловастатин;

- мидазолам для приема внутрь и триазолам;

- такие алкалоиды спорыньи, как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;

- БКК — в дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодействию, связанному с общим путем метаболизма с участием фермента CYP3A4, БКК могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который усиливается при одновременном приеме с итраконазолом.

Препараты, при назначении которых необходимо следить за их концентрациями в плазме, действием, побочными эффектами (в случае одновременного назначения с итраконазолом дозу этих препаратов, если необходимо, следует уменьшать):

- пероральные антикоагулянты;

- такие ингибиторы ВИЧ-протеазы, как ритонавир, индинавир, саквинавир;

- некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат;

- расщепляемые ферментом CYP3A4 БКК (верапамил и производные дигидропиридина);

- некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус (также известный как рапамицин);

- некоторые ГКС (будесонид, дексаметазон и метилпреднизолон);

- такие ингибиторы редуктазы ГМГ- КоА, расщепляемые ферментом CYP3A4, как аторвастатин;

- другие препараты: дигоксин, карбамазепин, буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизолам, мидазолам для в/в введения, рифабутин, эбастин, ребоксетин, цилостазол, дизопирамид, элетриптан, галофантрин, репаглинид.

Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено.

Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.

Влияние на связывание белков

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия между итраконазолом и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин при связывании с белками плазмы.

Данные о передозировке капсул Орунгала^® отсутствуют.

Лечение: при случайной передозировке следует предпринять поддерживающие меры. В течение первого часа — промывание желудка и, если это необходимо, назначение активированного угля. Итраконазол не выводится при гемодиализе. Какого-либо специфического антидота не существует.

Беременность. Орунгал^® не должен применяться при беременности за исключением случаев, угрожающих жизни и если ожидаемый положительный эффект превосходит возможный вред для плода.

Данных об использовании раствора Орунгал^® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно- сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако является ли применение раствора Орунгал^® причиной возникновения данных нарушений достоверно не установлено.

Эпидемиологические данные в отношении воздействия Орунгала^® в I триместре беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.

Женщинам детородного возраста, принимающим раствор Орунгал^®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения, вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Лактация. Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период лактации, женщинам, применяющим Орунгал^®, следует прекратить грудное вскармливание.

Женщинам детородного возраста, принимающим Орунгал^®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

При исследовании лекарственной формы препарата Орунгал^® для в/в введения, проводимом на здоровых добровольцах, отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата.

Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Обнаружено, что итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. При одновременном приеме итраконазола и БКК, которые могут оказывать тот же эффект, необходимо соблюдать осторожность. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанных с приемом Орунгала^®. Орунгал^® не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы, как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие таких заболеваний, как ИБС или поражения клапанов сердца; обструктивные поражения легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, при этом необходимо мониторировать больного на предмет возникновения симптомов застойной сердечной недостаточности. При их появлении прием Орунгала^® необходимо прекратить.

При пониженной кислотности желудка: при этом состоянии абсорбция итраконазола из капсул Орунгала^® нарушается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например гидроксид алюминия), рекомендуется использовать их не ранее чем через 2 ч после приема капсул Орунгала^®.

Пациентам с ахлоргидрией или применяющим блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протоновой помпы, рекомендуется принимать капсулы Орунгала^® с колой.

В очень редких случаях при применении Орунгала^® развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это отмечалось у пациентов, уже имевших заболевания печени, у пациентов с другими тяжелыми заболеваниями, получавших терапию итраконазолом по системным показаниям, а также у пациентов, получавших другие ЛС, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые — в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенными уровнями печеночных ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени при приеме других препаратов не следует назначать лечение Орунгалом^® за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов.

Нарушения функции печени: итраконазол метаболизируется преимущественно в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный T_1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль за концентрациями итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Нарушения функции почек: поскольку у пациентов с почечной недостаточностью полный Т_1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль за концентрациями итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Пациенты с иммунодефицитом: биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например у больных с нейтропенией, больных СПИДом или перенесших операцию по трансплантации органов.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющими угрозу жизни: вследствие фармакокинетических характеристик Орунгал^® в виде капсул не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу для жизни пациентов.

Больные СПИДом: лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии больным СПИДом, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфекций, например споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (как менингеального, так и неменингеального), у которых существует риск рецидива.

Клинические данные о применении капсул Орунгал^® в педиатрической практике ограничены. Капсулы Орунгал^® не следует назначать детям, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом капсул Орунгала^®.

Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам.

Воздействие на способность водить автомобиль и работать с техникой: не наблюдалось.

во флаконе темного стекла 150 мл (в комплекте с мерной чашкой); в коробке 1 флакон.

Раствор для приема внутрь, 10 мг/мл. По 150 мл раствора во флаконе темного стекла, с навинчивающейся крышкой с механизмом защиты от случайного открывания детьми. По 1 фл. в комплекте с мерной чашкой на 10 мл в картонной пачке.

Внутрь, натощак.

Раствором нужно прополоскать рот и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода: 200 мг (2 мерных чашки) в сутки в 1 или 2 приема в течение 1 нед. При отсутствии положительного эффекта через 1 нед лечение следует продолжать еще 1 нед.

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу: 200–400 мг (2–4 мерных чашки) в сутки в 1–2 приема в течение 2 нед. При отсутствии положительного эффекта через 2 нед лечение следует продолжать еще 2 нед. При отсутствии положительного эффекта суточную дозу 400 мг можно принимать не более 14 дней.

Профилактика грибковых инфекций: 5 мг/кг/сут в 2 приема. Прием препарата начинают за 1 нед до начала лечения цитостатиками или спустя неделю после пересадки костного мозга. Прием препарата Орунгал^® продолжают до восстановления числа нейтрофилов (не менее 1000 клеток/мкл).

По рецепту.

Производитель, фасовка, упаковка, выпускающий контроль качества: Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгия, 2340, Беерсе, Турнхаутсевег, 30.

Держатель Регистрационного удостоверения и организация принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.

121614, Москва, ул. Крылатская 17/2.

Тел.: (495) 755-83-57; факс: (495) 755-83-58.