Неоангиогенез при церебральных артериовенозных мальформациях
В. С. Панунцев, Л. В. Рожченко, Н. В. Дрягина, Р. Р. Гафуров, О. Ю. Размологова
Понимание природы церебральных АВМ постоянно развивается. Доказано, что АВМ могут пройти ряд изменений, таких как регресс, рост, повторное появление. Механизмы, регулирующие формирование и прогрессирование АВМ, остаются практически неизвестными, однако современные исследования все чаще указывают на значимую роль патологического ангиогенеза в патофизиологии АВМ ( Sure U, Butz N, Schlegel J., 2001, Lawton MT, 1997, Hoeben A., 2004, Hashimoto T, 2005). Неоангиогенез – жестко контролируемый процесс, зависящий как от экспрессии определенных ангиогенных факторов, так и от предрасполагающих физиологических и структурных особенностей АВМ. С учетом ключевой роли именно факторов роста количественная и качественная оценка последних позволит выявить возможные причины формирования и прогрессирования АВМ, определить особенность течения и риски возможного их рецидивирования ( Breier G, 1992; Hashimoto T., 2001, 2003; Hoeben A., 2004). Не исключается, что новая концепция антиангиогенной терапии позволит повлиять или взять под контроль хотя бы часть АВМ, отличающихся наличием продолжающегося неоангиогенеза.
Многие исследователи до сих пор придерживаются идеи о врожденном характере происхождения церебральных АВМ, в основе развития которых лежит диспластический метаморфоз первичных капилляров эмбриональной сосудистой сети, приводящий к извращению процессов слияния, обратного развития первичных капилляров и нарушению процессов формирования сосудистой стенки ( Avraham H. K., 2003; Breier G., 1992; Dvorak H. F., 1995). Врожденный характер происхождения мальформаций доказывает также наличие генетических детерминантов в их формировании, случаи cемейных возникновений АВМ и сочетание АВМ с известными системными генетическими нарушениями: Wyburn– Mason, Osler– Weber– Rendu, Sturge– Weber. Однако растущее количество сообщений о появления АВМ de novo, об их росте и рецидивировании после радикального оперативного вмешательства позволяет предположить, что часть АВМ может иметь приобретенный характер, обусловленный продолжающимся неоангиогенезом вследствие наличия в межуточных участках АВМ скоплений эндотелиальных клеток с выраженной пролиферативной активностью (А hajan A., 2010; Akimoto H., 2004; Freudenstein D., 2001; Gonzalez L. F., 2005; Sure U., 2001).
Наиболее современной точкой зрения о патофизиологии АВМ можно назвать представление о существовании ремоделирования сосудистой сети, которое не ограничивается лишь пассивным извращением процессов слияния и обратного развития первичных капилляров в период эмбриогенеза, а является активным ангиогенным процессом, продолжающимся и после рождения. Вполне вероятно, что рост и клиническое поведение АВМ находятся под влиянием генетических изменений, которые, в свою очередь, контролируют процесс ремоделирования и развития сосудов. Аргументы, свидетельствующие о наличии определенных генетических локусов, контролирующих основные факторы ангиогенеза, позволяют признать значимость генетических факторов в генезе АВМ через контроль биомаркеров на генетическом уровне. Bенозная гипертензия вызывает активацию аномального ангиогенеза за счет нарушения ауторегуляции, уменьшения перфузии вещества головного мозга и нарастания ишемии. Кроме того, диапедезные кровоизлияния, возникающие на фоне венозной перегрузки, еще больше усиливают ангиогенез, а выраженные гемодинамические расстройства приводят к пролиферативно-перекалибровочным процессам в сосудах мозга и его оболочках ( Bederson J. B., 2006; Belgore F. M., 2001).
Изучение анатомо-функциональных особенностей структуры АВМ показало, что часть компартментов являются скрытыми, способными с течением времени дать возможность росту и рецидивированию АВМ. Суть одной из теорий рецидивирования АВМ заключается в сохранении после оперативного вмешательства части мальформации, являющейся негативной при раннем послеоперационном ангиографическом исследовании. Причиной этому могут служить недостаточная чувствительность и специфичность техники воспроизведения изображений, а также возникновение сегментарного спазма, обратимого частичного или полного тромбоза на фоне предыдущего кровоизлияния из АВМ. Разрешение этих факторов с течением времени приводит к функционированию АВМ.
Другая теория подразумевает наличие группы аномальных сосудов, находящихся в непосредственной близости от АВМ (так называемых giant bed capillaries), которые впоследствии могут дать возможность рецидива мальформации. Наличие огромных, дилатированных капилляров (наблюдаются в 85% случаев), диаметр которых в 10–25 раз превышает диаметр нормальных, связанных через артериолы и венулы не только со структурами АВМ (узлом, афферентами и дренажными венами), но и с системой нормальной капиллярной сети, влияет на гемодинамику, приводя к значительной ишемизации мозговой ткани. Вполне возможно, что эта аномальная капиллярная сеть способствует не только интраоперационному и послеоперационному кровоизлиянию, но и росту и рецидиву АВМ после микрохирургического удаления.
Таким образом, существующая взаимосвязь между генетикой, васкулогенезом и гемодинамикой через аномальные сосуды, возможно, определяет рост, ремоделирование и прогрессирование АВМ (Мацко Д. Е., 1991; Salgado R., 2004).
Процесс неоангиогенеза является необходимым для длительной адаптации тканей в условиях повреждения. Главный механизм регуляции процессов неоангиогенеза – высвобождение ангиогенных факторов, под действием которых происходит активация эндотелиоцитов (преимущественно в посткапиллярных венулах) и миграция их за пределы базальной мембраны с формированием ответвлений основных сосудов. В стабильном состоянии эндотелиоциты не пролиферируют и лишь изредка (1 раз в 7–10 лет) делятся. Под действием ангиогенных факторов роста и цитокинов происходит активация пролиферации эндотелиоцитов, которая завершается ремоделированием сосуда, после чего вновь сформированный сосуд приобретает стабильное состояние. Рост новых сосудов детерминирован балансом между его стимуляторами и ингибиторами. При низком значении соотношения стимуляторов к ингибиторам образования сосудов неоангиогенез блокируется или становится малоинтенсивен. И напротив, при высоких значениях соотношения происходит активный запуск неоангиогенеза. Неоднократно наблюдаемая аномальная экспрессия ангиогенных факторов у пациентов с церебральными АВМ делает очевидным участие изменения их уровня в формировании и прогрессии мальформаций ( Avraham H. K., 2003; Hoeben A., 2004; Kim G., 2008; Koizumi T., 2002).
Основными биомаркерами, уровень которых изменялся у больных с АВМ, считаются сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF-АЕ), ангиопоэтины (Ang-1–4) и металлопротеиназы ( MMPs) (Sonstein W. J., 1996; Starke R. M., 2010; Pawlikowska L., 2006; Hashimoto T., 2003; Hoeben A., 2004). Именно сочетание нарушения баланса в выработке ангиопоэтинов и их рецепторов, а также повышение экспрессии VEGF, Аng-2 и ММР-9 обусловливают в АВМ непрерывный ангиогенный процесс. Важнейшим регулятором как физиологического, так и патологического ангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), стимулирующий рост и деление эндотелиальных клеток. Ангиопоэтин-2 (A ng-2), ускоряющий распространение и миграцию эндотелиальных клеток, стимулирует таким образом прорастание новых кровеносных сосудов. Матричные металлопротеиназы-9 (ММ P-9) обладают значительной деградирующей способностью в отношении почти всех компонентов внеклеточного матрикса, обеспечивая на начальном этапе активное участие в ремоделировании сосудистой сети. Высокий уровень экспрессии факторов коррелирует с биологической агрессивностью патологического процесса. Выявлено активное взаимодействие различных ангиогенных факторов: действующий в качестве основного протеолитического фактора во время ангиогенеза MMP-9 увеличивает также биодоступность VEGF. В то же время увеличение Аng-2 и VEGF в церебральных АВМ повышает активность ММ P-9.
Эндоваскулярная эмболизация АВМ может обеспечить повышение активности ММ P-9 через ишемические процессы и тромбообразование в структуре АВМ, а повышенное содержание ММР-9 и VEGF у больных с АВМ способствует их росту после проведения оперативного лечения. Обсуждается значение ММР-9 как фактора, прогнозирующего риск развития кровоизлияний из АВМ на фоне лечения ( Natarajan S. K., 2009; Sure U, 2009).
Таким образом, уровень в крови Аng-2,VEGF и ММ P-9 у больных с церебральными АВМ может являться важным инструментом для прогнозирования течения заболевания, определения риска кровоизлияния из АВМ, помогая в выборе оптимальной хирургической тактики (В. С. Панунцев, 2012).
В проведенном нами исследовании выявлены особенности ангиогенного статуса у пациентов с церебральными АВМ, которые характеризовались изменением VEGF, MMP-9, Аng-2.
При сравнительном анализе характера изменений количественных показателей факторов ангиогенеза отмечено, что у пациентов с церебральными АВМ наблюдались повышенные уровни VEGF – у 17,9%, MMP-9 – у 18,6%, а Аng-2 – у 7,6% больных с АВМ. Проанализирована связь между клиническим типом течения АВМ и уровнем факторов ангиогенеза. При этом выявлена корреляция между максимальным повышением уровня VEGF и геморрагическим типом течения АВМ ( p<0,06), между наличием фистулезного компонента в структуре тела АВМ ( p<0,09) и с наличием глубокого характера дренирования мальформаций [уровень VEGF и ММР-9 был достоверно ( p<0,05) выше, чем при АВМ с дренированием в систему поверхностных вен]. Выявление повышенного уровня VEGF и ММР-9 в крови у больных с АВМ может стать неким предиктором последующих кровоизлияний и служить прогностическим фактором, определяющим, в частности, тактику хирургического лечения.
Все же наиболее интересными явились результаты оценки показателей ангиогенного статуса в зависимости от радикальности проведенных эндоваскулярных вмешательств. Так, отмечено, что после проведения частичной эндоваскулярной эмболизации АВМ наблюдалось достоверное снижение VEGF ( p<0,05) и достоверное повышение MMP-9 ( p<0,001). При этом выявлено резкое увеличение количества пациентов с повышенными показателями MMP-9 ( p<0,05) и значимым уменьшением пациентов с нормальными уровнями этого фактора. Проведение тотальной эмболизации АВМ приводило к обратному результату: уровень MMP-9 и VEGF после проведения радикального выключения АВМ достоверно ( p<0,05) снижался, а больных с повышенными показателями ангиогенных факторов после тотальной эмболизации вообще не было. Полученные результаты согласуются с данными ряда авторов, свидетельствующих об изменениях факторов ангиогенеза на фоне эндоваскулярного вмешательства.
Выявлена взаимосвязь между повышенными факторами ангиогенеза и гистологическими данными. У пациентов с АВМ, демонстрирующими высокий уровень VEGF, стимулирующего рост и пролиферацию эндотелиоцитов, обнаружено формирование вновь образованных сосудов двух типов: сосудов грануляционной ткани, развивающейся внутри эмболизированного гистоакрилом сосуда АВМ между конгломератом из клеевой композиции и отслоившегося в результате термического повреждения эндотелия и базальной мембраной сосуда АВМ, а также вновь образованных патологических сосудов АВМ, отличающихся от здоровых наличием дефектного коллагена в стенке. Особенно интересно исследование АВМ, удаленных на разных временных сроках после предварительной эмболизации. Оно позволяет точно отличить вновь образующиеся сосуды («сосудистые почки») от предсуществующего скрытого компартмента АВМ, резервных узлов, которые не заполняются при ангиографии.
У всех пациентов с повышенными уровнями факторов ангиогенеза обнаружены ангиографические признаки образования новой патологической сосудистой сети АВМ после частичной эмболизации (рис. 3.1–3.3).
Рис. 3.1. Вертебральные ангиограммы больной К. 16 лет до (а) и после (б) суперселективной эмболизации АВМ левой теменной и затылочной долей смесью гистоакрила и липоидола (первый этап). Порция АВМ полностью выключена из кровотока
Рис. 3.2. Вертебральные ангиограммы больной К. 17 лет (второй этап через 1 год после первого этапа операции) до суперселективной эмболизации АВМ левой теменной и затылочной долей смесью гистоакрила и липоидола Определяется заполнение новообразованных сосудов в бассейне эмболизированной левой вертебральной артерии
Рис. 3.3. Вертебральные ангиограммы больной К. 18 лет (третий этап через 2 года после первого этапа операции) до суперселективной эмболизации АВМ левой теменной и затылочной долей смесью гистоакрила и липоидола. Определяется заполнение новообразованных сосудов в бассейне эмболизированной левой вертебральной артерии. При проведении третьего этапа больная была обследована на ангиогенез – выявлено повышение VEGF – 1275,0 pg/ mL ( N 271,2 ± 41,1 pg/ mL), MMP-9 – 689,5 ng/ mL ( N 472,5 ± 48,4 ng/ mL), Ang-2 – 3997 pg/ mL ( N 2797,7 ± 273,9 pg/ mL)
Следующая глава:
Патоморфологическое исследование
Предыдущая глава:
Литература