Нейпоген®

во флаконе 1 мл (30 млн ЕД) или 1,6 мл (48 млн ЕД); в пачке картонной 1 или 5 флаконов.

в шприц-тюбике 0,5 мл в комплекте с иглой для инъекций; в пачке картонной 1 или 5 комплектов.

Прозрачная бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость, без запаха или со слабым запахом.

Ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы (см. «Указания по разведению») до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения.

Флаконы и шприц-тюбики с Нейпогеном^® предназначены только для однократного использования.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

По 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг 1 раз в сутки ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы. Первую дозу Нейпогена^® вводят не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Длительность терапии до 14 дней. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения Нейпогена^® может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1–2 дня после начала лечения Нейпогеном^®. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Нейпогеном^® до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять Нейпоген^® преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение нужно прекратить, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) после надира достигло 1,0·10⁹/л.

После миелоаблативной терапии с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией костного мозга

П/к или в/в в виде инфузии в 20 мл 5% раствора декстрозы (см. «Указания по разведению»). Начальная доза — 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в/в капельно в течение 30 мин или 24 ч или же путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу Нейпогена следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга — не позже, чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней.

После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу корригируют в зависимости от динамики содержания нейтрофилов. Если количество нейтрофилов превышает 1,0·10⁹/л в течение трех дней подряд, дозу Нейпогена^® уменьшают до 0,5 млн ЕД/кг/сут; затем, если абсолютное количество нейтрофилов превышает 1,0·10⁹/л в течение трех дней подряд, Нейпоген^® отменяют. Если в период лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается менее 1,0·10⁹/л, дозу Нейпогена^® нужно увеличить вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК

По 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут путем п/к инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24-часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение Нейпогена^® необходимо продолжить до последнего лейкафереза.

Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии

По 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное количество нейтрофилов (АКН) поднимается с менее 0,5·10⁹/л до более 5,0·10⁹/л. Больным, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

По 1 млн ЕД (10 мкг)кг/сут п/к в течение 4–5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+≥4 ·10⁶ клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовалась.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Ежедневно п/к однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении: начальная доза — по 1,2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сут; при идиопатической или периодической нейтропении — по 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут до стабильного превышения числа нейтрофилов 1,5·10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного числа нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 нед лечения, в зависимости от реакции больного на терапию, начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить. Впоследствии каждые 1–2 нед можно производить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1,5–10·10⁹/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% больных, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза Нейпогена^® не должна превышать 24 мкг/кг.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза 0,1–0,4 млн ЕД (1–4 мкг)/кг/сут однократно п/к до нормализации количества нейтрофилов. Максимальная суточная доза — не более 10 мкг/кг. Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза — 300 мкг/сут 2–3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). Впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительное назначение препарата для поддержания среднего числа нейтрофилов >2,0·10⁹/л.

Особые указания по дозированию

Пожилой возраст: специальные рекомендации для больных старческого возраста отсутствуют.

Дети: при применении в детской практике у больных с ТХН и онкологическими заболеваниями профиль безопасности Нейпогена^® не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Коррекции дозы не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, т.к. их фармакокинетические и фармакодинамические показатели оказались сходными с таковыми у здоровых добровольцев.

Указания по разведению

Нейпоген^® разводят только 5% раствором декстрозы, не допускается разведение 0,9% раствором натрия хлорида. Разведенный Нейпоген^® может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Если Нейпоген^® разводится до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг) в 1 мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека в количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например при конечном объеме раствора 20 мл, суммарные дозы Нейпогена^® менее 30 млн ЕД (300 мкг) следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина. Нейпоген^® при разведении 5% раствором декстрозы или 5% раствором декстрозы и альбумином совместим со стеклом и рядом пластмасс, в т.ч. ПВХ, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Нельзя разводить препарат до конечной концентрации менее 0,2 млн ЕД (2 мкг) в 1 мл.

Готовый раствор Нейпогена^® хранится при температуре от 2° до 8 °C не более суток.

Организм в целом: головная боль, утомляемость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)).

Костно-мышечная система: часто — слабые или умеренные (10%); иногда — сильные (3%) боли в костях и мышцах, которые в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками; артралгии, остеопороз, острый подагрический артрит, обострение ревматоидного артрита.

ЖКТ: диарея, гепатомегалия.

Сердечно- сосудистая система: очень редко — преходящая артериальная гипотензия, не требующая медикаментозной коррекции, кожный васкулит (при длительной терапии у 2% больных с ТХН), аритмии (связь с приемом препарата не установлена), сосудистые нарушения (веноокклюзионная болезнь, связь с приемом Нейпогена^® не установлена).

Органы дыхания: инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, возможно с неблагоприятным прогнозом (после химиотерапии, особенно после назначения схем, включающих блеомицин, связь с приемом Нейпогена^® не установлена).

Кожа и ее придатки: алопеция, кожная сыпь; редко — синдром Свита (фебрильный острый дерматоз, связь с приемом Нейпогена^® не установлена).

Кровь и лимфатическая система: спленомегалия, боли в верхнем левом квандранте живота; редко — тромбоз сосудов; очень редко — разрыв селезенки, тромбоцитопения, анемия и носовое кровотечение (при длительном назначении), лейкоцитоз, миелодиспластический синдром и лейкоз (у 3% больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), связь с приемом препарата не выявлена).

Мочеполовая система: редко — слабая или умеренная дизурия.

Реакции гиперчувствительности: редко — сыпь. Больше половины реакций гиперчувствительности связаны с введением первой дозы, чаще после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.

Лабораторные показатели: обратимое, дозозависимое и слабое или умеренное повышение содержания лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, и γ-глутамилтрансферазы, гиперурикемия, преходящая гипогликемия после еды; очень редко — протеинурия, гематурия.

Нейпоген^® не увеличивает частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, с одинаковой частотой отмечавшиеся у больных получавших Нейпоген^®/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту и рвоту, алопецию, диарею, вялость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боли в грудной клетке, общую слабость, боль в горле, запоры и неспецифические боли (без указания диагноза).

Безопасность и эффективность введения Нейпогена^® в тот же день, что и миелосупрессивных цитотоксических химиопрепаратов не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать Нейпоген^® в интервале за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется. При одновременном назначении Нейпогена^® и 5-фторурацила тяжесть нейтропении может усилиться. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия Нейпогена^® при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.

Вследствие фармацевтической несовместимости нельзя смешивать с раствором натрия хлорида 0,9%.

Случаи передозировки не отмечены. Через 1–2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% и возвращается к нормальному уровню через 1–7 дней.

Препарат категории С.

Безопасность Нейпогена^® для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение Нейпогена^® через плацентарный барьер у женщин. При назначении Нейпогена^® беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.

В исследованиях на крысах и кроликах Нейпоген^® не обладал тератогенным эффектом. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития плода не отмечалось.

Неизвестно, проникает ли Нейпоген^® в грудное молоко. Применять Нейпоген^® у кормящих матерей не рекомендуется.

Лечение Нейпогеном должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

а) Рост злокачественных клеток

Безопасность и эффективность применения Нейпогена^® у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях он не показан. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между острым миелолейкозом и бластным кризом хронического миелолейкоза.

Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

б) Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию

Лейкоцитоз: менее, чем у 5% больных, получавших Нейпоген^® в дозах более 0,3 млн ЕД (3 мкг/кг/сут), число лейкоцитов увеличивалось до 100·10⁹/л и более. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано. Однако, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения Нейпогеном^® следует регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50·10⁹/л, Нейпоген^® следует немедленно отменить. Если Нейпоген^® применяется для мобилизации ПСКК, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 70·10⁹/л.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией: особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку улучшения исхода злокачественного новообразования не отмечено, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции к применению конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия Нейпогеном^® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), больной может подвергаться большему риску тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови и определять число тромбоцитов и гематокрит. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

в) Больные с ТХН

Трансформация в лейкоз или предлейкоз: особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (3%) больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдромом Костманна), получавших Нейпоген^®, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) и лейкоз. МДС и лейкоз — естественные осложнения этого заболевания, их связь с лечением Нейпогеном^® неясна. Примерно у 12% больных с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в т.ч. моносомия 7. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии Нейпогеном^®. При развитии МДС или лейкоза Нейпоген^® следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение Нейпогеном^® больных с синдромом Костманна к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении Нейпогена^® (>5 лет) у пациентов (9,1%) с тяжелой хронической нейтропенией. Связь их с приемом препарата не выяснена.

Формула крови: нужно тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения Нейпогеном^®. При ТХН в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента — 1 раз в месяц. Если у больного появляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100·10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Прочее: следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения Нейпогеном^®. Во время клинических исследований у 31% больных с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема селезенки выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; спленэктомия может потребоваться у 3% больных. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации.

У небольшого числа больных наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

г) Больные, проходящие мобилизацию ПСКК

После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Мобилизация: сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте больных не проводилось. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного больного.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами: у больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (≥2,0·10⁶ CD34+/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов. Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с Нейпогеном^® эффективно при активации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации, в соответствии с вышеприведенными критериями, недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества («урожая») периферических стволовых клеток крови: оценивая число ПСКК, мобилизованных у больных с помощью Нейпогена^®, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных в реинфузию CD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2,0·10⁶ CD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество менее указанного — более медленной нормализацией картины крови.

д) Мобилизация ПСКК у здоровых доноров

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора. Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50·10⁹/л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75·10⁹/л — у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100·10⁹/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50·10⁹/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов меньше 100·10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество нейтрофилов менее 75·10⁹/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.

Нейпоген^® должен быть отменен или его доза должна быть снижена если количество лейкоцитов более 70·10⁹/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗИ).

Продолжается длительное наблюдение безопасности применения Нейпогена^® у здоровых доноров. Нет данных о случаях нарушения гемопоэза у здоровых доноров вплоть до 4-х лет после назначения Нейпогена^®. Однако в центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг длительной безопасности применения препарата у здоровых доноров.

Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью Нейпогена^®

Применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «Трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

 Нейтропения у ВИЧ-пациентов

При лечении Нейпогеном^® необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (АКН, эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 нед и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебаний значения АКН, для определения истинного максимального снижения АКН (надир) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.

У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний.

ж) Другие особые меры предосторожности

У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение Нейпогеном^® в течение более 6 мес, показан контроль плотности костного вещества.

Действие Нейпогена^® у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Нейпоген^® увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

Нейпоген^® содержит сорбитол в концентрации 50 мг/мл, у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы следует соблюдать осторожность.

При возникновении респираторного дистресс-синдрома взрослых терапию препаратом следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Не отмечено влияния Нейпогена^® на способность к вождению автомобиля или работу с механизмами.