НовоНорм®

в блистере 15 шт., в пачке картонной 2 или 6 блистеров.

Таблетки, 1 мг и 2 мг. В блистерных упаковках из фольги алюминиевой с обеих сторон по 15 шт.; в пачке картонной 2 или 6 блистеров.

Таблетки дозировкой 1 мг: круглые, желтые, двояковыпуклые; одна сторона маркирована символом компании (бык Апис).

Таблетки дозировкой 2 мг: круглые, коричневато-розовые, двояковыпуклые; одна сторона маркирована символом компании (бык Апис).

Внутрь.

НовоНорм^® назначается в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для снижения концентрации глюкозы в крови, его введение должно быть приурочено к приемам пищи. Препарат принимают внутрь перед основными приемами пищи (т.е. препрандиально 2, 3 или 4 раза в день). Рекомендуется принимать препарат за 15 мин до основного приема пищи. Допускается прием препарата в интервале от 0 до 30 мин. Пациенты, у которых возможны пропуски приема пищи (или дополнительные приемы пищи), должны получить инструкцию соответственно о пропуске (или дополнительном приеме) дозы препарата.

Доза подбирается индивидуально для каждого пациента в зависимости от концентрации глюкозы в крови. Помимо контроля концентрации глюкозы в крови, который осуществляет сам пациент, также необходимо, чтобы концентрацию глюкозы в крови периодически определял врач, что позволит установить минимальную эффективную дозу для данного пациента. Концентрация гликозилированного гемоглобина также является показателем ответа пациента на терапию. Периодический контроль концентрации глюкозы необходим для выявления неадекватного снижения концентрации глюкозы в крови при первом назначении пациенту репаглинида в рекомендуемой максимальной дозе (т.е. наличие у пациента первичной резистентности), а также с целью обнаружения ослабления гипогликемического ответа на данный препарат после проводимой ранее эффективной терапии (т.е. наличие у пациента вторичной резистентности). У пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых сахарный диабет обычно хорошо контролируется с помощью диеты, в периоды временной потери гликемического контроля может оказаться достаточным проведение короткого курса терапии репаглинидом.

В случае одновременного применения с другими ЛС — см. разделы «Взаимодействие» и «Особые указания».

Начальная доза. Доза препарата определяется врачом в зависимости от концентрации глюкозы в крови.

Для пациентов, которые никогда раньше не получали другие пероральные гипогликемические препараты рекомендуемая начальная разовая доза перед основным приемом пищи составляет 0,5 мг. Коррекция дозы проводится 1 раз в неделю или 1 раз в 2 нед (при этом ориентируются на концентрацию глюкозы в крови как на показатель ответа на терапию).

Если пациент переходит с приема другого перорального гипогликемического средства на лечение препаратом НовоНорм^®, то рекомендованная начальная доза перед каждым основным приемом пищи должна быть 1 мг.

Максимальные дозы. Рекомендуемая максимальная разовая доза перед основными приемами пищи составляет 4 мг. Суммарная максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.

Пациенты, которые уже получали ранее другие пероральные гипогликемические препараты. Перевод пациентов с терапии другими пероральными гипогликемическими препаратами на терапию репаглинидом можно осуществлять сразу. Вместе с тем не выявлено точного соотношения между дозой репаглинида и дозой других гипогликемических препаратов. Рекомендованная максимальная начальная доза для пациентов, которые переводятся на репаглинид, составляет 1 мг перед каждым основным приемом пищи.

Комбинированная терапия. Репаглинид может назначаться в комбинации с метформином или тиазолидиндионами в случае неадекватного контроля концентрации глюкозы в крови на монотерапию метформином, тиазолидиндионами или репаглинидом. При этом используется такая же начальная доза репаглинида, как и при монотерапии. Затем дозу каждого препарата корректируют в зависимости от достигнутой концентрации глюкозы в крови.

Дети и подростки. Эффективность и безопасность лечения репаглинидом лиц моложе 18 лет не исследовались. Данные отсутствуют.

Наиболее частыми побочными эффектами являются изменения концентрации глюкозы в крови, т.е. гипогликемия. Частота таких реакций зависит, как и при применении любого вида терапии сахарного диабета, от индивидуальных факторов, таких как пищевые навыки, доза препарата, физическая нагрузка и стресс.

Ниже приведены побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении репаглинида и других пероральных гипогликемических средств. Все побочные эффекты распределены по группам согласно частоте развития, определенной, как: часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции. Могут выявляться реакции генерализованной гиперчувствительности или иммунологические реакции, такие как васкулиты.

Нарушения со стороны обмена веществ: часто — гипогликемия; неизвестно — гипогликемическая кома, гипогликемия с потерей сознания.

Как и при применении других гипогликемических средств, при применении репаглинида может развиваться гипогликемия. Гипогликемия может проявляться следующими симптомами: ощущение тревоги, головокружение, повышенное потоотделение, тремор, чувство голода, трудность сконцентрировать внимание. Эти реакции в большинстве случаев бывают нетяжелыми и их можно устранить приемом углеводов. При тяжелых реакциях (гипогликемия с потерей сознания, гипогликемическая кома) может потребоваться медицинская помощь, в частности, в/в введение декстрозы (глюкозы). Риск развития гипогликемии может возрастать при взаимодействиях репаглинида с другими ЛС (см. «Взаимодействие»).

Нарушения со стороны органа зрения: очень редко — расстройства зрения.

Изменения концентрации глюкозы в крови могут приводить к расстройствам зрения, особенно на начальном этапе терапии гипогликемическими препаратами. Однако обычно эти изменения носят преходящий характер.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, диарея; очень редко — рвота, запор; неизвестно — тошнота. Жалобы на нарушения со стороны пищеварительной системы — боль в животе, диарея, тошнота, рвота и запор отмечались в ходе клинических исследований. Однако частота и тяжесть этих симптомов не отличались от таковых при применении других пероральных препаратов, стимулирующих секрецию инсулина.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — нарушения функции печени.

В очень редких случаях, сообщалось о тяжелых нарушениях функции печени, однако, причинно-следственная связь с репаглинидом установлена не была.

Очень редко — повышение активности печеночных ферментов.

На фоне лечения репаглинидом были отмечены отдельные случаи повышения активности печеночных ферментов. В большинстве случаев эти повышения были незначительными и носили преходящий характер, и лишь очень небольшое число пациентов прекращали терапию из-за повышения активности печеночных ферментов.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно — гиперчувствительность Могут выявляться реакции гиперчувствительности, такие как покраснение, зуд, сыпь и крапивница.

Имеется ряд препаратов, влияющих на клиренс репаглинида. Врач должен учитывать возможные взаимодействия.

In vitro. Репаглинид метаболизируется преимущественно под влиянием изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Клинические исследования с участием здоровых добровольцев показали, что наиболее важным изоферментом, участвующим в метаболизме репаглинида, является CYP2C8, a CYP3A4 играет меньшую роль, однако его относительный вклад может повышаться в случаях, когда происходит ингибирование изофермента CYP2C8. Следовательно, метаболизм и таким образом, клиренс репаглинида могут изменяться под воздействием препаратов, которые оказывают влияние, ингибируя или индуцируя изоферменты цитохрома Р450. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении с репаглинидом ингибиторов изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

На основании данных in vitro и in vivo репаглинид активно поглощается печенью (анионтранспортирующий белок ОАТР1В1). Ингибиторы ОАТР1В1 (например циклоспорин) также могут повышать концентрацию репаглинида в плазме.

Следующие лекарственные средства могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемическое действие репаглинида: гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, циклоспорин, другие гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, неселективные β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, НПВС, октреотид, алкоголь и анаболические стероиды. Исследования по лекарственным взаимодействиям у здоровых добровольцев показали, что одновременное применение гемфиброзила (по 600 мг 2 раза в сутки) — ингибитора изофермента CYP2C8 и ОАТР1В1, и репаглинида (однократно, в дозе 0,25 мг) приводило к увеличению значения AUC репаглинида в 8,1 раз, значения C_max — в 2,4 раза, а также к увеличению T_1/2 с 1,3 до 3,7 ч, что могло приводить к усилению и пролонгации гипогликемического действия репаглинида. В связи с этим, одновременное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано из-за значительного повышения концентрации репаглинида в плазме крови.

Исследования по лекарственным взаимодействиям репаглинида с фенофибратом не проводились. При одновременном применении триметоприма (по 160 мг 2 раза в сутки) — слабого ингибитора изофермента CYP2C8, и репаглинида (однократно, в дозе 0,25 мг) отмечалось незначительное увеличение AUC, C_max и T_1/2 (в 1,6; 1,4 и 1,2 раза соответственно), но при этом не регистрировалось статистически значимого влияния на концентрацию глюкозы в крови.

Однако подобное отсутствие фармакодинамического эффекта выявлялось в субтерапевтических дозах репаглинида. Поскольку профиль безопасности подобной комбинации не оценивался в дозах, превышающих 0,25 мг для репаглинида и 320 мг — для триметоприма, при одновременном применении этих препаратов следует соблюдать осторожность. Если все же возникла необходимость в одновременном применении этих препаратов, следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, а также клиническое наблюдение.

Рифампицин, являющийся мощным индуктором изофермента CYP3A4, а также изофермента CYP2C8, является одновременно индуктором и ингибитором метаболизма репаглинида. Когда в ходе исследования пациенты сначала получали рифампицин (600 мг) в течение 7 дней, а затем, на 7-й день, к терапии добавили репаглинид (4 мг однократно), было зарегистрировано снижение AUC на 50% (последствия сочетания индукции и ингибирования). В том случае, когда репаглинид назначался через 24 ч после последней дозы рифампицина, регистрировалось снижение AUC репаглинида на 80% (т.е. проявлялось только индуцирующее влияние).

При одновременном применении рифампицина и репаглинида может потребоваться коррекция дозы репаглинида, которая должна основываться на результатах тщательного контроля концентрации глюкозы в крови; контроль должен проводиться в начале терапии рифампицином (острое ингибирование); после введения дозы (смешанное влияние — ингибирование и индукция); затем при отмене рифампицина (только индукция), и, наконец, примерно через одну неделю после отмены рифампицина, когда индуцирующее действие рифампицина уже более не проявляется.

Влияние кетоконазола, являющегося прототипом мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, на фармакокинетику репаглинида изучалось на здоровых добровольцах. При назначении кетоконазола (по 200 мг/сут), одновременно с репаглинидом (в дозе 4 мг, однократно) было зарегистрировано увеличение среднего системного воздействия репаглинида (AUC и C_max) в 1,2 раза, при этом концентрации глюкозы в крови изменялись менее чем на 8%. Взаимодействие с итраконазолом (ингибитором изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг также изучалось на здоровых добровольцах, и было показано увеличение AUC в 1,4 раза. При этом не наблюдалось сколько-нибудь значительного влияния на концентрацию глюкозы у здоровых добровольцев.

При исследованиях на здоровых добровольцах совместное применение 250 мг кларитромицина, который вследствие механизма действия является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, отмечалось незначительное увеличение системного воздействия репаглинида (AUC увеличивалась в 1,4 раза, а C_max — в 1,7 раз), при этом среднее значение AUC инсулина в сыворотке увеличивалось в 1,5 раза, а C_max — в 1,6 раз. Точный механизм этого взаимодействия неясен.

Циклоспорин (100 мг), ингибитор изофермента CYP3A4 и мощный ингибитор OATPIB1, увеличивал C_max репаглинида (0,25 мг однократно) в 1,8 раза и AUC в 2,5 раза в исследованиях на здоровых добровольцах.

Поскольку взаимодействие препаратов не оценивалось при дозах, превышающих 0,25 мг для репаглинида, рекомендуется избегать одновременного назначения циклоспорина и репаглинида. Если все же возникла необходимость в одновременном назначении этих препаратов, следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, а также клиническое наблюдение пациентов (см, раздел «Особые указания»).

Исследование взаимодействий на здоровых добровольцах показало, что одновременное назначение деферазирокса (30 мг/кг/день, 4 дня), являющегося являющегося слабым ингибитором CYP2C8 и CYP3A4, и репаглинида (однократно, 0,5 мг) приводило к увеличению системного воздействия репаглинида (AUC увеличивалась в 2,3 раза, а C_max — на 62%); при этом происходило небольшое, но значимое снижение концентрации глюкозы в крови. При одновременном назначении деферазирокса и репаглинида необходимо рассмотреть уменьшение дозы репаглинида и осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

β-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии. Одновременное применение циметидина, нифедипина, эстрогенов или симвастатина (все эти препараты являются субстратами изофермента CYP3A4) с репаглинидом не оказывало значимого влияния на фармакокинетические параметры репаглинида.

Репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетические свойства дигоксина, теофиллина или варфарина в стабильном состоянии при применении у здоровых добровольцев. Таким образом, нет необходимости в коррекции доз этих лекарственных препаратов при их совместном применении с репаглинидом.

Следующие вещества могут ослаблять гипогликемическое действие репаглинида пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, производные тиазида, ГКС, даназол, гормоны щитовидной железы и симпатомиметики. Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/левоноргестрел) не приводит к клинически значимому изменению общей биодоступности репаглинида, хотя C_max репаглинида достигаются раньше. Репаглинид клинически значимо не влияет на биодоступность левоноргестрела, однако не может быть исключено его влияние на биодоступность этинилэстрадиола. В связи с этим, в период применения или отмены этих препаратов, пациенты, которые уже получают репаглинид, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления нарушений гликемического контроля.

В клиническом исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2 получали репаглинид в еженедельно увеличивающейся дозе от 4 до 20 мг 4 раза в день (с каждым приемом пищи) в течение 6 нед. Помимо желаемого снижения концентрации глюкозы в крови, наблюдались единичные побочные реакции, не влияющие на профиль безопасности препарата.

Благодаря увеличению калорийности рациона в данном исследовании гипогликемия не наблюдалась, однако относительная передозировка может проявляться как чрезмерное снижение концентрации глюкозы в крови с развитием симптомов гипогликемии (головокружение, повышенное потоотделение, тремор, головная боль и др.). В случае появления этих симптомов следует принять соответствующие меры по повышению концентрации глюкозы в крови (принять внутрь декстрозу или продукты, богатые углеводами). При тяжелой гипогликемии (потеря сознания, кома) в/в вводят декстрозу.

Исследования у беременных и у женщин в период грудного вскармливания не проводились. Поэтому безопасность применения репаглинида у беременных и у женщин в период грудного вскармливания не изучена. Информация об исследованиях репродуктивной токсичности репаглинида, проведенных на животных, представлены в разделе «Фармакокинетика», подразделе Доклинические данные по безопасности.

Репаглинид показан при неудовлетворительном контроле гликемии и сохранении симптомов сахарного диабета на фоне диетотерапии и физических упражнений и уменьшения массы тела.

Поскольку репаглинид является препаратом, стимулирующим секрецию инсулина, он может вызывать гипогликемию. При комбинированной терапии риск гипогликемии повышается.

У пациента с достигнутой стабилизацией сахарного диабета с помощью какого-либо гипогликемического препарата воздействие какого-либо стрессорного фактора, например лихорадки, травмы, инфекции, или хирургического вмешательства, может привести к ухудшению контроля гликемии. В таких случаях может потребоваться отмена репаглинида и временное назначение инсулинотерапии.

Гипогликемический эффект пероральных гипогликемических препаратов у многих пациентов со временем ослабевает. Это может быть обусловлено как прогрессированием тяжести течения сахарного диабета, так и ослаблением ответа на препарат. Данный феномен известен как вторичная резистентность, и его следует отличать от первичной резистентности, при которой препарат оказывается неэффективен у конкретного пациента уже при первом назначении. Перед тем, как расценивать ситуацию у пациента как вторичную резистентность, следует произвести коррекцию дозы, а также проверить точность выполнения пациентом рекомендаций по диете и физическим нагрузкам.

У пациентов с истощением, а также пациентов, получающих неполноценное питание, необходима осторожность при выборе начальной и поддерживающей дозы, и ее титрации во избежание гипогликемических реакций (см. «Способ применения и дозы»).

Отдельные клинические исследования с участием пациентов моложе 18 и старше 75 лет не проводились.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Назначение обычных доз репаглинида у пациентов с нарушенной функцией печени может приводить к более высоким концентрациям репаглинида и его метаболитов в плазме, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

В связи с этим, репаглинид не следует назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (cм. «Противопоказания»), а пациентам с прочими нарушениями функции печени репаглинид следует назначать с осторожностью. Чтобы в полной мере оценить ответ на терапию, следует удлинить интервалы между коррекциями дозы (см. «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Хотя выявляется лишь слабая связь между концентрацией репаглинида и клиренсом креатинина, общий клиренс препаратов в плазме у пациентов с тяжелым поражением почек снижается. Поскольку у пациентов с сахарным диабетом и поражением почек чувствительность к инсулину повышена, подбор дозы таким пациентам следует производить с осторожностью (см. «Фармакокинетика»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эта способность особенно необходима (например при управлении транспортными средствами или работе с машинами и механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность выполнения подобных работ.

Ново Нордиск А/С. Ново Алле, DK-2880, Багсваерд, Дания.

Представительство Ново Нордиск А/С. 119330, Москва, Ломоносовский пр-т, 38, оф. 11.

Тел.: (495) 956-11-32; факс: (495) 956-50-13.