Рапамун

После перорального приема Рапамун (сиролимус) быстро всасывается; при этом T_max — 1 ч после однократного приема здоровыми людьми, и приблизительно 2 ч после повторного приема пациентами в стабильном клиническом состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность препарата Рапамун при одновременном приеме с циклоспорином составляет приблизительно 14%. При последующем приеме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза. T_1/2 при повторном пероральном приеме препарата больными в стабильном клиническом состоянии после пересадки почки составил (62±16) ч, а средние C_ss достигались через 5–7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (К/П), равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.

Сиролимус является субстратом как для изофермента системы цитохрома Р450 IIIA4 (CYP3A4), так и для Р-гликопротеина (P-gp). Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством о-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются семь основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90% определяет иммуносупрессивное действие препарата Рапамун. После однократного приема (¹⁴С)-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91,1%) препарата, меченного радиоизотопом, была обнаружена в кале, и лишь небольшая часть (2,2%) экскретировалась с мочой.

У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30–50%) 5–11 лет и 12–18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/ч/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/ч/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/ч/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.

У пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (степень А или В по шкале Child-Pugh) средние значения AUC и T_1/2 сиролимуса были повышены соответственно на 61 и 43%, а среднее значение CL/F снижено на 33% по сравнению со здоровыми испытуемыми. У пациентов с выраженными нарушениями функции печени оценку фармакокинетики сиролимуса не проводили.

В группе пациентов с различной функцией почек — от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.

Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальцийопосредованной и кальцийнезависимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком — иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента — киназы, который является мишенью для Рапамицина в организме млекопитающих (mTOR-mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиальное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммуносупрессии.

Режим поддерживающей терапии сиролимусом, без циклоспорина, был изучен у пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском потери трансплантата. В исследовании участвовали пациенты с аллогенным трансплантатом почки умершего или живого донора. Кроме того, в исследования были включены реципиенты с повторно пересаженными трансплантатами, у которых предыдущие трансплантаты выжили в течение, по крайней мере, 6 мес после трансплантации. Циклоспорин не отменяли пациентам, перенесшим острые отторжения трансплантата 3 степени по шкале Banff, или находившимся на диализе, или с содержанием креатинина в сыворотке ≥400 мкмоль/л, или с почечной недостаточностью, не позволявшей отменить циклоспорин. Пациенты с высоким иммунологическим риском потери трансплантата не были достаточно изучены в данном исследовании, что не позволяет рекомендовать данную схему лечения для этой группы пациентов.

Рапамун предназначен для профилактики отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется назначать Рапамун изначально в комбинации с ГКС и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2–3 мес после трансплантации. Терапия препаратом Рапамун может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с ГКС только если циклоспорин будет постепенно отменен.

• повышенная чувствительность к сиролимусу или другим компонентам препарата;
• детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные, см. «Фармакокинетика»).

По рецепту.

Таблетки, покрытые оболочкой, 1 мг. В контурной ячейковой упаковке (блистере) из ламинированной пленки (ПВХ/ПЭ/Aclar^®) и фольги алюминиевой, 10 шт. 3 или 10 бл. в картонной пачке.

Таблетки: треугольной формы, покрытые оболочкой белого цвета, с маркировкой красного цвета «RAPAMUNE 1 mg».

Внутрь.

Не рекомендуется нарушать целостность таблеток перед их проглатыванием в связи с тем, что биодоступность препарата после раздавливания, разжевывания или разламывания таблеток не изучалась.

Рапамун нужно постоянно принимать либо одновременно с приемом пищи, либо между приемами пищи.

Терапия должна проводиться под наблюдением врача — трансплантолога.

Взрослые

Начальная терапия (в течение 2–3 мес после трансплантации): при обычном режиме приема, как можно скорее после трансплантации, однократно назначают ударную дозу препарата Рапамун, равную 6 мг, с последующим назначением дозы в 2 мг 1 раз в день. Впоследствии дозу препарата Рапамун подбирают индивидуально таким образом, чтобы C_min в крови составляли от 4 до 12 нг/мл (хроматографический метод). Лечение препаратом Рапамун продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы ГКС и микроэмульсии циклоспорина. В течение первых 2–3 мес после трансплантации C_min циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150–400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации).

Поддерживающая терапия: через 4–8 нед после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены препарата, а дозу препарата Рапамун подбирать таким образом, чтобы C_min в крови составляли от 12 до 20 нг/мл (хроматографический метод). Рапамун следует принимать вместе с ГКС. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной либо невозможна, длительность совместной терапии циклоспорином и препаратом Рапамун не должна составлять более 3 мес. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун и назначить альтернативный режим иммунодепрессии.

Особые группы пациентов

Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно.

Пожилые пациенты (старше 65 лет): опыт применения препарата Рапамун у пациентов старше 65 лет недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки C_min сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамун 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет.

Нарушения функций почек: нет необходимости в изменении дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Нарушения функций печени: при выраженном нарушении функции печени поддерживающую дозу препарата Рапамун рекомендуется уменьшить примерно в два раза в связи с замедленным клиренсом препарата. Ударную дозу изменять не следует.

Мониторинг терапевтической концентрации ЛС: у большинства пациентов, получавших 2 мг препарата Рапамун через 4 ч после циклоспорина, C_min сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу от 4 до 12 нг/мл (по данным хроматографического анализа).

Оптимальная терапия требует мониторинга терапевтической концентрации ЛС у всех пациентов. Концентрацию сиролимуса в крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется модификация дозы.

1. Пациенты с нарушением функции печени.

2. В период одновременного назначения индукторов или ингибиторов системы цитохрома CYP3A4, а также после окончания их приема (см. «Взаимодействие»).

3. В случае резкого снижения дозы или отмены циклоспорина.

Для того чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса, Рапамун следует принимать через постоянные интервалы времени по отношению к циклоспорину, а именно через 4 ч после приема циклоспорина. В оптимальном случае подбор дозы препарата Рапамун должен быть основан на более, чем однократном измерении C_min, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы.

После начала лечения раствором Рапамун пациент может продолжить терапию препаратом в таблетках при точном сохранении дозы. После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять C_min сиролимуса в течение 1–2 нед.

После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать C_min сиролимуса в крови на уровне 12–20 нг/мл (хроматографический метод). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если доза препарата Рапамун не будет увеличена, концентрации сиролимуса после отмены циклоспорина снизятся. В среднем, доза препарата Рапамун должна быть в 4 раза выше, с учетом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (двукратное повышение) и повышенной потребности в иммунодепрессии в отсутствие циклоспорина (двукратное повышение). Скорость повышения дозы препарата Рапамун должна соответствовать скорости отмены циклоспорина.

При необходимости коррекции дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина), ее можно провести у большинства пациентов по следующей формуле: новая доза препарата Рапамун = текущая доза × (желаемая концентрация/текущая концентрация). Ударную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить C_min сиролимуса: ударная доза препарата Рапамун = 3 × (новая поддерживающая доза − текущая поддерживающая доза). Максимальная дневная доза препарата Рапамун не должна превышать 40 мг. Если рассчитанная дневная доза превышает 40 мг из-за ударной дозы, ударную дозу следует принимать дольше 2 дней. Определение C_min сиролимуса следует осуществлять, по крайней мере, через 3–4 дня после назначения ударной дозы.

После изменения дозы или приема ударной дозы препарата Рапамун у больных с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с замедлением достижения равновесного состояния контроль уровня препарата в крови необходимо проводить каждые 5–7 дней до тех пор, пока 3 последовательные определения концентрации сиролимуса не подтвердят достижения стабильного уровня.

Расчет 24-часовой C_min сиролимуса основан на результатах хроматографических методов. Для измерения концентраций сиролимуса в крови использовали различные подходы. В настоящее время концентрации сиролимуса в крови измеряются как хроматографическими, так и иммуноферментными методами. Величины концентраций, полученные этими методами, не взаимозаменяемы. Используя иммуноферментные системы, следует всегда следовать рекомендациям производителя, чтобы скоррелировать полученные значения с таковыми, полученными стандартными хроматографическими методами. Все концентрации сиролимуса, приведенные в данном документе, были измерены методами хроматографии или пересчитаны в соответствующие эквивалентные величины. Для определения желаемой C_min сиролимуса следует проводить коррекцию в соответствии с используемыми методами.

Мониторинг терапевтических концентраций ЛС не должен являться единственным ориентиром при подборе дозы сиролимуса. Особое внимание следует уделять клиническим симптомам, результатам гистологического исследования и лабораторным данным.

Большая часть информации, изложенной в данном разделе, получена из опыта использования раствора для приема внутрь. Информация, относящаяся непосредственно к лекарственной форме в виде таблеток, покрытых оболочкой, расположена в части Таблетки.

Раствор для приема внутрь

После приема внутрь Рапамун (сиролимус) быстро всасывается; при этом T_max — 1 ч после однократного приема здоровыми людьми, и приблизительно 2 ч после повторного приема пациентами в стабильном клиническом состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность препарата Рапамун при одновременном приеме с циклоспорином составляет приблизительно 14%. При последующем приеме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза. T_1/2 при повторном пероральном приеме препарата больными в стабильном клиническом состоянии после пересадки почки составил (62±16) ч, а средние C_ss достигались через 5–7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (К/П), равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.

Сиролимус является субстратом как для изофермента системы цитохрома Р450 IIIA4 (CYP3A4), так и для Р-гликопротеина (P-gp). Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством о-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются семь основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90% определяет иммунодепрессивное действие препарата Рапамун. После однократного приема (¹⁴С)-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91,1%) препарата, меченного радиоизотопом, была обнаружена в кале, и лишь небольшая часть (2,2%) экскретировалась с мочой.

У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30–50%) 5–11 лет и 12–18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/ч/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/ч/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/ч/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.

У пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (степень А или В по шкале Child-Pugh) средние значения AUC и T_1/2 сиролимуса были повышены соответственно на 61 и 43%, а среднее значение CL/F снижено на 33% по сравнению со здоровыми испытуемыми.

У пациентов с выраженным нарушением функции печени (степень С по классификации Child-Pugh) средние значения AUC и T_1/2 сиролимуса были повышены соответственно на 210 и 170%, а среднее значение CL/F снижено на 67% по сравнению со здоровыми испытуемыми. Более длительный T_1/2 препарата в результате нарушения функции печени приводил к замедлению достижения его равновесного состояния в организме.

В группе пациентов с различной функцией почек — от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.

Таблетки

У здоровых добровольцев средняя величина биодоступности сиролимуса после назначения однократной дозы в форме таблеток приблизительно на 27% выше соответствующего показателя после приема раствора; средняя C_max на 35% ниже, а среднее T_max — на 82% выше. После достижения равновесного состояния сиролимуса у реципиентов почечных трансплантатов различие в биодоступности было менее выраженным. В рандомизированном исследовании с участием 477 пациентов была продемонстрирована терапевтическая эквивалентность двух лекарственных форм. При переводе пациентов с раствора для приема внутрь на таблетки рекомендуется назначать прежнюю дозу и контролировать минимальную концентрацию сиролимуса в крови через 1–2 нед, чтобы убедиться, что она остается в рекомендуемых пределах.

У 24 здоровых добровольцев, получавших под наблюдением таблетки Рапамун вместе с пищей с высоким содержанием жира, отмечалось повышение C_max, T_max и AUC соответственно на 65, 32 и 23%. Чтобы минимизировать колебания, таблетки Рапамун следует принимать всегда либо вместе с пищей, либо без пищи. Не следует употреблять грейпфрутовый сок, который влияет на CYP3A4 опосредованный метаболизм сиролимуса.

Начальная терапия (в течение 2–3 мес после трансплантации): у большинства пациентов, у которых лечение таблетками Рапамун начинают с дозы насыщения (6 мг) с последующим переходом на поддерживающую дозу 2 мг 1 раз в день, C_min сиролимуса в крови быстро достигают равновесных концентраций, соответствующих заданному интервалу (от 4 до 12 нг/мл по данным хроматографического анализа).

По данным мониторинга всех пациентов в период получения циклоспорина в качестве сопутствующей терапии, средняя концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод), составляла (8,6±3) нг/мл при величине суточной дозы (2,1±0,7) мг.

Поддерживающая терапия: через 3–12 мес после отмены циклоспорина показатели минимального уровня сиролимуса в крови (хроматографический метод) составляли (19±4,1) нг/мл на фоне приема суточных доз (8,2±4,2) мг. Таким образом, доза сиролимуса была приблизительно в 4 раза выше расчетной.

Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальцийопосредованной и кальцийнезависимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком — иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента — киназы, который является мишенью для Рапамицина в организме млекопитающих (mTOR-mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиальное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммунодепрессии.

Рапамун предназначен для профилактики отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется назначать Рапамун изначально в комбинации с ГКС и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2–3 мес после трансплантации. Терапия препаратом Рапамун может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с ГКС только если циклоспорин будет постепенно отменен.

• повышенная чувствительность к сиролимусу или другим компонентам препарата;
• детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные, см. «Фармакокинетика»).

Из побочных явлений наиболее часто (у ≥10% пациентов) встречались: тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боль в животе, лимфоцеле, периферические отеки, артралгия, акне, диарея и повышение уровня ЛДГ.

Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении C_min сиролимуса в крови.

В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления подразделены в соответствии с органной принадлежностью и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения серьезности заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые по крайней мере предположительно, могут иметь причинную взаимосвязь с терапией препаратом Рапамун. Большинство пациентов получали комбинированную иммунодепрессивную терапию, в состав которой входил Рапамун и другие иммунодепрессанты.

Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи (см. «Особые указания»).

Опубликованы данные о гепатотоксичности препарата Рапамун. Риск гепатотоксичности может возрастать по мере повышения C_min сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени со смертельным исходом при превышении C_min сиролимуса в крови.

Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в т.ч. пневмонит и, нечасто, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун. В некоторых случаях отмена препарата Рапамун или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения C_min сиролимуса в крови.

Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации, включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв анастомозов.

У некоторых больных на фоне лечения препаратом Рапамун наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы.

У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.

В подгруппе больных с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<40 мл/мин) частота серьезных нежелательных явлений на фоне приема препарата Рапамун была выше (включая пневмонию, реакцию острого отторжения трансплантата, гибель трансплантата и смерть).

В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус является субстратом для локализованного в тонком кишечнике P-gp, осуществляющего выведение многих ЛС. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки, могут влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к повышению его концентрации. Индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин или рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с мощными индукторами или ингибиторами CYP3А4 (см. «Особые указания»).

Циклоспорин (субстрат для CYP3A4): циклоспорин А значительно повышает скорость и степень всасывания сиролимуса. Одновременный прием препарата Рапамун в дозе 5 мг, затем 5 мг через 2 ч и 10 мг через 4 ч после назначения 300 мг микроэмульсии циклоспорина А приводил к увеличению AUC сиролимуса приблизительно до 183, 141 и 80% соответственно. Эффект действия циклоспорина А проявился и в увеличении C_max и T_max сиролимуса. Если сиролимус принимался за 2 ч до назначения микроэмульсии циклоспорина А, не отмечалось никакое влияние на AUC и C_max сиролимуса. У здоровых добровольцев, получавших однократную дозу сиролимуса одновременно с циклоспорином (микроэмульсия) или с 4-часовым интервалом, фармакокинетика циклоспорина А не изменялась. Рекомендуется назначать Рапамун через 4 ч после приема микроэмульсии циклоспорина.

Рифампицин (индуктор CYP3A4): многократный прием рифампицина снижал концентрацию сиролимуса в крови после однократного приема 10 мг раствора для приема внутрь Рапамун. Рифампицин увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5,5 раз и уменьшал AUC сиролимуса и C_max, приблизительно на 82 и 71% соответственно. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с рифампицином.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4): повторный прием кетоконазола значительно изменял скорость, степень всасывания и воздействие сиролимуса, о чем свидетельствовало 4,4-, 1,4- и 10,9-кратное увеличение соответственно C_max, T_max и AUC. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с кетоконазолом.

Вориконазол (ингибитор CYP3A4): при совместном назначении здоровым добровольцам сиролимуса (2 мг однократно) и вориконазола (внутрь по 400 мг каждые 12 ч в первый день, затем по 100 мг каждые 12 ч в течение 8 дней) отмечалось в среднем 7-кратное повышение C_max и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с вориконазолом.

Дилтиазем (ингибитор CYP3A4): при одновременном приеме 10 мг раствора для приема внутрь Рапамун и 120 мг дилтиазема биодоступность сиролимуса значительно изменялась. C_max, T_max и AUC сиролимуса увеличивались соответственно в 1,4, 1,3 и 1,6 раз. Сиролимус не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов — дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

Верапамил (ингибитор CYP3A4): при назначении многократных доз верапамила и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно изменялась. C_max, T_max и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 2,3, 1,1 и 2,2 раза. Значения C_max, и AUC S-(−) верапамила в плазме увеличивались в 1,5 раза, a T_max сокращалось на 24%. Необходимо контролировать концентрацию сиролимуса и при необходимости снижать дозы обоих ЛС.

Эритромицин (ингибитор CYP3A4): при назначении повторных доз эритромицина и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. C_max, T_max и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 4,4, 1,4 и 4,2 раза. C_max, T_max и AUC эритромицина в плазме увеличивались соответственно в 1,6, 1,3 и 1,7 раза. Необходимо контролировать концентрацию сиролимуса и при необходимости снижать дозы обоих препаратов.

Пероральные контрацептивы: не наблюдалось клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между сиролимусом и 0,3 мг норгестрела/0,03 мг этинилэстрадиола. Хотя результаты исследования взаимодействия однократной дозы препарата Рапамун и перорального контрацептива свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического взаимодействия, при длительном лечении препаратом Рапамун нельзя исключить возможные изменения фармакокинетики, которые могут отразиться на эффективности перорального контрацептива.

Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4 могут снижать метаболизм сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови, например БКК (никардипин), противогрибковые средства (клотримазол, флуконазол), антибиотики  (тролеандомицин) и другие вещества (бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз).

Индукторы CYP3A4 могут ускорять метаболизм сиролимуса и снижать концентрацию сиролимуса в крови (например лекарственное растение зверобой продырявленный — Hypericum perforatum, противосудорожные средства — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов микросомальной системы цитохрома Р450 у человека (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических дозах.

Ингибиторы P-gp могут уменьшать высвобождение сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его концентрации в крови.

Грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4 опосредованный метаболизм и, следовательно, его не следует употреблять во время приема препарата Рапамун.

Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с желудочно-кишечными прокинетическими средствами, такими как цизаприд, метоклопрамид.

Не наблюдалось клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином, глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и триметопримом/сульфаметоксазолом.

При одновременном применении препарата Рапамун с ингибиторами кальциневрина возможно повышение риска гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии, индуцируемых ингибиторами кальциневрина.

В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна.

Симптомы: у одного пациента, принявшего 150 мг препарата Рапамун, наблюдалась фибрилляция предсердий. В целом, проявления передозировки совпадают с побочными явлениями, перечисленными в разделе «Побочные действия».

Лечение: рекомендуется проводить симптоматическую терапию. Учитывая малую растворимость препарата Рапамун в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами, предполагается, что Рапамун не может быть в значимых количествах удален из организма с помощью диализа.

Данные о применении препарата Рапамун у беременных женщин отсутствуют. В период беременности Рапамун следует применять лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения препаратом Рапамун и продолжать в период лечения, а также в течение 12 нед после его окончания.

Нет данных о поступлении сиролимуса в грудное молоко. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения препаратом Рапамун грудное вскармливание следует прекратить.

К настоящему времени не получено достаточно данных о применении препарата Рапамун у больных с высоким иммунологическим риском.

Имеется исследовательский опыт по назначению сиролимуса совместно со следующими ЛС: циклоспорин, азатиоприн, микофенолат мофетила, ГКС и цитотоксические антитела. Комбинации препарата Рапамун с другими иммунодепрессивными препаратами изучены недостаточно.

Назначение сиролимуса, микофенолата мофетила и ГКС в комбинации с антителами к ИЛ-2 рецепторам не рекомендуется при пересадке почечного трансплантата de novo.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамун, вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения препаратом следует избегать применения живых вакцин.

У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать уровень C_min сиролимуса в крови. Учитывая удлиненный T_1/2 препарата у этой категории больных после изменения дозы или приема ударной дозы препарата Рапамун контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить до достижения ее стабильного уровня.

Снижение устойчивости к инфекциям и предрасположенность к развитию лимфомы и других злокачественных заболеваний, в особенности кожи, может быть следствием угнетения иммунной системы.

Необходимо принимать меры предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи: ограничивать воздействие солнечного и УФ излучения с помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным эффектом.

В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно повышение восприимчивости к инфекциям, в т.ч. вызываемым условно патогенными микроорганизмами, вероятные последствия которых, сепсис и летальный исход, отмечены в разделе «Побочные действия».

Поскольку безопасность и эффективность препарата Рапамун, в качестве иммунодепрессивной терапии пациентов с печеночными и легочными трансплантатами не установлена, препарат не рекомендуется использовать у данных групп пациентов.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов с трансплантированной de novo печенью применение сиролимуса совместно с циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты тромбоза печеночной артерии, в большинстве случаев приводившего к потере трансплантата или смерти.

Сообщалось о нарушении или замедлении заживления ран у больных на фоне приема препарата Рапамун, особенно часто у пациентов, индекс массы тела которых превышает 30 (лимфоцеле, расхождение краев раны).

Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у пациентов с трансплантированными de novo легкими, в большинстве случаев с летальным исходом, при применении сиролимуса в составе иммунодепрессивной терапии.

У пациентов, получавших Рапамун, описаны случаи задержки жидкости, в частности периферические отеки, застой лимфы, плевральный выпот и экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).

При применении сиролимуса отмечались аллергические реакции, такие как анафилактические/анафилактоидные реакции, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и васкулит.

В редких случаях совместное применение сиролимуса и ингибиторов АПФ приводило к развитию ангионевротического отека.

Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у пациентов, не получавших антимикробную профилактику. В связи с этим, в течение первых 12 мес после трансплантации необходимо проводить антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii.

В течение 3 мес после трансплантации целесообразна профилактика ЦМВ инфекции.

Применение препарата Рапамун у больных после пересадки почки сопровождалось повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых случаях требовавшим медикаментозной коррекции.

Пациенты, получающие Рапамун, нуждаются в контроле с целью выявления возможной гиперлипидемии. В случае если гиперлипидемия установлена, следует принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и прием препаратов, снижающих уровень холестерина. Перед назначением иммунодепрессантов, включая Рапамун, а также при решении вопроса о продолжении лечения препаратом Рапамун пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного вида терапии.

Отмечена хорошая переносимость препарата Рапамун в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами. В период лечения препаратом Рапамун в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению этих ЛС.

При совместном назначении препарата Рапамун и циклоспорина необходимо осуществлять мониторинг функции почек. Необходимо иметь в виду, что для пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке потребуется коррекция схемы лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими ЛС, неблагоприятно влияющими на функцию почек.

У пациентов, получавших терапию препаратом Рапамун и циклоспорином больше 3 мес, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и азатиоприн. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечался более низкий уровень креатинина в сыворотке и более высокий уровень клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами, продолжавшими получать циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не рекомендуется совместное назначение циклоспорина и препарата Рапамун в качестве поддерживающей терапии.

Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на Рапамун не изучена.

Рекомендуется осуществлять периодический контроль уровня экскреции белков в моче.

Рапамун в форме таблеток, покрытых оболочкой, содержит сахарозу и лактозу. Перед назначением препарата пациентам, у которых в анамнезе отмечается недостаточность сахаразы, лактазы и изомальтазы, непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы и галактозы, непереносимость галактозы (например галактоземия), следует оценить соотношение риск/польза и при необходимости заменить Рапамун таблетки на Рапамун раствор для приема внутрь.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились.

По рецепту.

Вайет Фармасьютикалз Кампани. Хайвей №3, 142,1 км, Барриос Позо Ондос и Хобос, 00784 Гуаяма, Пуэрто-Рико.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Пфайзер Инк. 235 Ист 42-я Стрит, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 10017, США.

Выпускающий контроль качества: 1. Вайет Фармасьютикалз. Нью Лейн, Хэвант, Хэмпшир, P09 2NG, Соединенное Королевство.

2. Пфайзер Айрлэнд Фармасьютикалз. Литл Коннел, Ньюбридж, графство Килдэр, Ирландия.

Претензии потребителей направлять по адресу представительства корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» в РФ: 123317, Москва, Пресненская наб., 10, Бизнес-центр «Башня на Набережной» (блок С).

Тел.: +7 (495) 287-50-00; факс: +7 (495) 287-53-00, 287-50-67.