Сандиммун®

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг/мл. В ампулах, 1 мл. 10 амп. в картонной пачке.

Концентрат: прозрачная маслянистая жидкость желто-коричневого цвета (желто-коричневый означает, что концентрат окрашен не более интенсивно, чем эталонный раствор BV3 Европейской Фармакопеи).

В/в, капельно.

Режим дозирования устанавливают индивидуально. Выбор начальной дозы, а также коррекцию режима дозирования в процессе лечения проводят с учетом клинических и лабораторных параметров, а также значений концентрации циклоспорина в плазме крови.

При пересадке костного мозга взрослым — в день, предшествующий пересадке, препарат Сандиммун^® вводят в дозе 3–5 мг/кг/сут. В/в инфузии препарата в этой дозе продолжают в течение 2 нед после трансплантации, до момента перехода к поддерживающей терапии пероральными формами циклоспорина. Необходимо продолжать поддерживающую терапию в течение как минимум 3 мес (желательно 6 мес), затем постепенно снижать дозу до полной отмены через 1 год после трансплантации. В случаях, когда нарушено всасывание препарата, может потребоваться продолжение в/в введения. У некоторых пациентов после отмены терапии циклоспорином возможно развитие БТПХ, проявления которой обычно хорошо купируются при возобновлении приема препарата. В таких случаях назначается начальная нагрузочная доза препарата, принимаемого перорально, равная 10–12,5 мг/кг, с последующим ее снижением до поддерживающей, ранее эффективной дозы. Низкие дозы циклоспорина должны применяться для лечения умеренных проявлений хронической формы БТПХ.

При пересадке солидных органов Сандиммун^® назначают за 12 ч до операции, однократно в дозе 3–5 мг/кг. В течение 1–2 нед после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до поддерживающей дозы 0,7–2 мг/кг в 2 приема.

При назначении препарата Сандиммун^® в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами (ГКС или в качестве составной части тройной или четырехкомпонентной иммуносупрессивной терапии) можно применять меньшие дозы препарата Сандиммун^® (1–2 мг/кг в 2 приема для начальной терапии). Рекомендованная доза препарата Сандиммун^® для в/в введения составляет треть от соответствующей пероральной дозы. Пациенты должны быть переведены на пероральную терапию как можно раньше.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Препарат почти не выводится почками и его фармакокинетика не зависит от функции почек, однако, учитывая нефротоксичность циклоспорина, функцию почек необходимо контролировать.

Пациенты с нарушением функции печени. Препарат активно метаболизируется в печени. T_1/2 варьирует от 6,3 ч у здоровых добровольцев до 12,4 ч у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Для поддержания рекомендованной концентрации циклоспорина в крови у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата.

Дети. Опыт применения у детей ограничен. Дети старше 1 года, получавшие стандартные дозы препарата, переносили терапию хорошо. По данным нескольких исследований, дети хорошо переносили и более высокие, чем показанные взрослым, дозы из расчета мг/кг/сут.

В педиатрической практике препарат Сандиммун^® применяется в дозе 3–5 мг/кг/сут; режим дозирования тот же, что и у взрослых пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Опыт применения препарата Сандиммун^® у пожилых пациентов ограничен, однако применение стандартных для взрослых доз препарата, как правило, переносится хорошо.

В клинических исследованиях, изучающих применение препарата Сандиммун^® у пациентов с ревматоидным артритом, было отмечено, что у пациентов старше 65 лет чаще фиксировали эпизоды систолической артериальной гипертензии, кроме того у них чаще выявляли повышение концентрации креатинина в плазме крови (≥50%) после 3–4 мес приема препарата.

По данным других исследований, переносимость циклоспорина у пожилых и более молодых пациентов не различается.

У пожилых пациентов рекомендуется применять препарат Сандиммун^® с осторожностью, избирая нижнюю границу диапазона дозирования, учитывая более высокий риск развития у этих пациентов нарушений функции печени, почек, сердечной недостаточности, а также более высокую вероятность сопутствующих заболеваний и соответственной сопутствующей терапии.

Правила приготовления и введения инфузионного раствора

Концентрат следует разбавлять в соотношении 1:20–1:100 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы и вводить в течение примерно 2–6 ч. Неиспользованный приготовленный раствор через 24 ч следует выбрасывать.

Для приготовления инфузионного раствора желательно использовать стеклянные контейнеры. Пластиковые флаконы можно применять только в том случае, когда они соответствуют требованиям для пластиковых контейнеров для крови Европейской Фармакопеи.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, содержащееся в концентрате, может вызвать выделение фталата из ПВХ. Контейнеры и их пробки не должны содержать силиконовое масло и жировые компоненты.

Основными нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата и наблюдаемыми в клинических исследованиях, являются нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, повышение АД, диарея, анорексия, тошнота и рвота.

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У больных, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности поддерживающего лечения, побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями.

При в/в введении циклоспорина отмечались случаи развития анафилактоидных реакций.

У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Также возможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний и реактивация полиомавирусной инфекции, приводящей к развитию полиомавирусной нефропатии или JC вируса, способствующего развитию мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Сообщалось о тяжелых и/или фатальных исходах.

У больных, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии.

Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: очень часто — ≥1/10, часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000, включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, нежелательные явления распределены в порядке их уменьшения, начиная с наиболее часто встречаемого.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль; часто — судороги, парестезия.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД; часто — гиперемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, гиперплазия десен; часто — язва желудка и двенадцатиперстной кишки.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — гирсутизм, часто — акне, сыпь.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — дисфункция почек (см. «Особые указания»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — нарушение менструального цикла.

Общие расстройства: часто — лихорадка, отеки.

Нежелательные явления по данным постмаркетинговых наблюдений (частота неизвестна)

Следующие нежелательные явления были выявлены в ходе постмаркетинговых наблюдений благодаря спонтанным сообщениям и публикациям. Т.к. сообщения поступали добровольно, и величина популяции, в которой они были зафиксированы, неизвестна, оценить частоту их встречаемости невозможно.

В пределах каждой группы нежелательные явления распределены в порядке уменьшения их важности.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром, тромбоцитопеническая пурпура, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия, включая синдром задней обратимой энцефалопатии, и такие ее признаки, как судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия, отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии, периферическая полинейропатия, мигрень.

Со стороны пищеварительной системы: острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность и повреждение печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и нарушение функции печени, иногда с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей: гипертрихоз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миопатия, мышечные спазмы, миалгии, мышечная слабость.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Общие расстройства: усталость, повышение массы тела.

Описание некоторых нежелательных явлений

Гепатотоксичность и повреждение печени. В постмаркетинговых наблюдениях были отдельные сообщения о случаях гепатотоксического воздействия циклоспорина и повреждения печени с развитием холестаза, желтухи, гепатита и печеночной недостаточности. В большинстве случаев сообщения касались пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и другими предрасполагающими факторами, такими как инфекционные осложнения, одновременный прием препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов после трансплантации, эти побочные эффекты приводили к летальным исходам.

Острая и хроническая нефротоксичность. Пациенты, получавшие ингибиторы кальциневрина (ИКН), в т.ч. циклоспорин, и схемы терапии, включающие циклоспорин, подвергаются повышенному риску острой или хронической нефротоксичности. Клинические исследования и данные постмаркетинговых наблюдений указывают на то, что случаям острой нефротоксичности сопутствовали гиперкалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. В случаях сообщения о хронической нефротоксичности отмечались морфологические признаки гиалиноза артериол, канальцевой атрофии и интерстициального фиброза.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

Ниже перечислены препараты, для которых взаимодействие с циклоспорином является подтвержденным и клинически значимым.

Комбинации с циклоспорином, не рекомендуемые к применению

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной. Необходимо избегать использования живых аттенуированных вакцин.

Комбинации с циклоспорином, требующие осторожности

Следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина вместе с калийсберегающими препаратами (диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты к рецепторам ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, т.к. при их одновременном применении с циклоспорином возможно развитие выраженной гиперкалиемии.

При одновременном применении циклоспорина и лерканидипина отмечается повышение AUC лерканидипина в 3 раза и повышение AUC циклоспорина на 21%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении циклоспорина и лерканидипина.

Циклоспорин — высокоактивный ингибитор Р-гликопротеина (Pgp). Вследствие этого при одновременном применении он может повышать сывороточную концентрацию ЛС, являющихся субстратами Pgp, таких как алискирен. При совместном приеме циклоспорина и алискирена C_max алискирена возрастает примерно в 2,5 раза, a AUC алискирена возрастает в 5 раз. При этом фармакокинетика циклоспорина существенно не меняется. Таким образом, необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении циклоспорина и алискирена.

Препараты, снижающие или повышающие концентрацию циклоспорина

Известно, что разные агенты способны снижать и повышать концентрацию циклоспорина в плазме или в цельной крови путем ингибирования или индукции изоферментов, участвующих в метаболизме циклоспорина, особенно CYP3A4. Если подобных взаимодействий у пациентов после трансплантации избежать невозможно, необходим частый регулярный контроль концентрации циклоспорина и, при необходимости, коррекция, что особенно важно при назначении или отмене препарата, взаимодействующего с циклоспорином.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампиции; октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); тиклопидин, тербинафин, сульфинпиразон, бозентан.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина: антибиотики макролиды (например эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазадон.

Другие значимые взаимодействия

Пищевое взаимодействие. Имеются сообщения о том, что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

Взаимодействия, приводящие к потенциальному усилению нефротоксичности. При одновременном применении с препаратами, усиливающими нефротоксичность циклоспорина, необходим регулярный контроль функции почек (особенно концентрации креатинина в плазме). Если выявлено значимое нарушение функции почек, необходимо скорректировать дозу комбинируемого с циклоспорином препарата или назначить альтернативную терапию.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сандиммун^® и препаратов, также обладающих нефротоксическими эффектами (эффект синергизма): аминогликозиды (в т.ч. гентамицин, тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (сульфаметоксазол); НПВС (в т.ч. диклофенак, напроксен, сулиндак); мелфалан, антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов (например циметидин, ранитидин), метотрексат.

Следует избегать совместного применения циклоспорина с такролимусом, т.к. это может приводить к повышению риска развития нефротоксичности.

Обнаружено, что сочетанное применение диклофенака и циклоспорина может значительно увеличивать биодоступность диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака вероятнее всего связано со снижением его метаболизма при первом прохождении через печень. При применении совместно с циклоспорином НПВС с менее выраженным эффектом первого прохождения (например ацетилсалициловая кислота) увеличение их биодоступности не ожидается. НПВС с выраженным эффектом первого прохождения через печень (например диклофенак) должны назначаться в меньших дозах, чем у больных, не получающих циклоспорин.

Имеются отдельные сообщения о том, что у пациентов после трансплантации были выраженные, но преходящие нарушения функции почек (с повышением концентрации креатинина в плазме) при одновременном с циклоспорином применении производных фиброевой кислоты (например фенофибраты, безафибраты). У этих пациентов необходим постоянный контроль функции почек. В случае значимого ухудшения совместное применение должно быть отменено.

Взаимодействия, приводящие к гиперплазии десен. Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином. Назначения нифедипина следует избегать у тех пациентов, у которых гиперплазия десен развилась как побочный эффект терапии циклоспорином.

Комбинации, повышающие концентрацию других препаратов. Поскольку циклоспорин является ингибитором изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика молекул Pgp, при одновременном с ним применении возможно повышение концентрации препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и/или мембранного переносчика Pgp.

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и этопозида.

Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, получающих дигоксин. Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, например развитие миопатии или нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

При применении циклоспорина в клинической практике, а также по данным литературы, сообщалось о случаях развития мышечной токсичности, включая мышечные боли, слабость, миозит и рабдомиолиз на фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином и, в редких случаях, с флувастатином. При необходимости применения вышеуказанных ЛС одновременно с циклоспорином необходимо уменьшение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратить или отменить совсем у пациентов с симптомами миопатии, а также у больных, имеющих факторы предрасположенности к тяжелым нарушениям функции почек, включая почечную недостаточность, вторичную по отношению к рабдомиолизу.

Если дигоксин, колхицин, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) необходимо принимать совместно с циклоспорином, следует тщательно обследовать пациентов на предмет как можно более раннего выявления токсических эффектов препаратов, что потребует уменьшить их дозу или отменить препараты.

Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в исследованиях, в которых изучалось совместное применение эверолимуса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым после снижения дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное воздействие на фармакокинетические параметры циклоспорина. Совместное применение циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови.

Одновременное применение циклоспорина и бозентана у здоровых добровольцев приводило к двукратному увеличению экспозиции бозентана и 35% снижению экспозиции циклоспорина.

Длительное одновременное применение амбрисентана и циклоспорина у здоровых добровольцев вызывало двукратное увеличение экспозиции амбрисентана, тогда как экспозиция циклоспорина увеличивалась незначительно (на 10%).

Достоверное увеличение экспозиции антрациклиновых антибиотиков (например доксорубицин, митоксантрон, даунорубицин) у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих в/в антрациклиновые антибиотики и очень высокие дозы циклоспорина.

Симптомы: имеющийся опыт в отношении передозировок препарата Сандиммун^® ограничен. Возможно развитие нарушений функции почек, которые обратимы при отмене препарата.

Лечение: симптоматическая терапия, специфический антидот препарата не существует. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Специальные рекомендации для женщин детородного возраста не разработаны.

Количество данных о влиянии препарата на фертильность ограничено. В экспериментальных исследованиях патологическое воздействие препарата на фертильность не обнаружено.

В экспериментальных исследованиях показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию.

Существует небольшое количество данных о применении препарата Сандиммун^® у беременных женщин. У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, существует риск преждевременных родов (наступивших при сроке беременности до 37 нед). Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими возраста 7 лет), подвергшихся действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Функция почек и АД у этих детей были нормальными. Однако т.к. достаточного количества достоверных данных о применении препарата у беременных женщин нет, не следует применять препарат Сандиммун^® при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. У беременных женщин также необходимо учитывать содержание в препарате этанола.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Матери, получающие препарат Сандиммун^®, не должны кормить грудью. Из-за риска развития тяжелых побочных реакций у новорожденных, матери которых принимают препарат Сандиммун^®, необходимо воздержаться либо от грудного вскармливания, либо от приема препарата, принимая во внимание, насколько терапия препаратом важна для матери. Необходимо также помнить о содержании в препарате этанола.

Все показания

Медицинское наблюдение

Сандиммун^® должен использоваться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и имеющими возможность обеспечить адекватное наблюдение за больным, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение АД и контроль лабораторных показателей безопасности терапии. Наблюдение за больными, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом и адекватными лабораторными ресурсами.

Лимфопролиферативные заболевания и другие злокачественные новообразования

Следует иметь в виду, что при применении циклоспорина, равно как и других иммунодепрессантов, повышается риск развитая лимфом и других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Повышенный риск развития этого осложнения связан в большей степени с мощностью и длительностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных опухолей органов, иногда приводящих к летальным исходам.

Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами.

Инфекции

Применение циклоспорина, как и других иммунодепрессантов, предрасполагает к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, причем часто с участием условно-патогенных возбудителей. У пациентов, получавших лечение циклоспорином, отмечалась реактивация полиомавирусной инфекции из латентного состояния, приводящая к развитию полиомавирусной нефропатии (особенно ассоциированной с ВК-вирусом) или мультифокальной лейкоэнцефалопатии, обусловленной JC вирусом. Эти состояния обусловлены высокой общей нагрузкой иммуносупрессивными препаратами. Развитие таких состояний следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике причин нарушений функции почек и нервной системы у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Учитывая потенциальную опасность этих инфекций для жизни больного, следует применять эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения.

Острая и хроническая нефротоксичность

В течение первых нескольких недель терапии препаратом Сандиммун^® может появиться частое и потенциально опасное осложнение — повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения обратимы и дозозависимы, нормализуются при снижении дозы. При длительном лечении у некоторых больных возможно развитие в почках структурных изменений (например артериолярный гиалиноз, канальцевая атрофия и интерстициальный фиброз), которые у пациентов с трансплантатами почки следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Необходим регулярный контроль функции почек. При выявлений отклонений может потребоваться снижение дозы.

Гепатотоксичность и повреждение печени

Сандиммун^® может также вызывать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и, редко, ферментов печени. В клинической практике были получены данные о гепатотоксичности циклоспорина, что проявлялось развитием холестаза, гепатита и печеночной недостаточности. В большинстве описанных случаев состояние пациентов было отягощено сопутствующими заболеваниями, и другими усугубляющими факторами, включающими в себя: инфекционные осложнения и одновременное применение других ЛС с гепатотоксичными свойствами. В этих случаях требуется тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. В случае отклонений этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозы.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

У пациентов пожилого возраста следует особенно тщательно проводить контроль функции почек.

Измерение концентрации циклоспорина в крови

Рутинный мониторинг концентрации циклоспорина в крови является важным механизмом контроля безопасности. Для контроля концентрации циклоспорина в цельной крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), при помощи которого также измеряется содержание неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка, то следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Для начального мониторинга концентрации циклоспорина у больных с трансплантатами печени следует использовать как специфические моноклональные антитела, так и параллельное определение с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы добиться дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в цельной крови плазме или сыворотке — это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.

Контроль АД

В процессе лечения препаратом Сандиммун^® показан регулярный контроль АД; при повышении АД следует назначить адекватную антигипертензивную терапию. Предпочтение следует отдавать таким гипотензивным препаратам, которые не влияют на фармакокинетику циклоспорина, например исрадипин.

Гиперлипидемия

Поскольку Сандиммун^® вызывает незначительную обратимую гиперлипидемию, рекомендуется определять концентрации липидов в крови перед лечением и через месяц после начала терапии. При повышении концентрации липидов следует рассмотреть вопрос об ограничении потребления жиров с пищей и, если необходимо, о снижении дозы препарата Сандиммун^®.

Гиперкалиемия

Циклоспорин повышает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у больных с нарушением функции почек. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и калийсодержащими препаратами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях рекомендуется контроль концентрации калия в крови.

Гипомагниемия

Циклоспорин повышает выведение из организма магния, что может привести к клинически значимой гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в перитрансплантационном периоде рекомендуется контролировать концентрацию магния в крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости назначают препараты магния.

Гиперурикемия

Рекомендуется контролировать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно у пациентов с предшествовавшей гиперурикемией.

Живые аттенуированные вакцины

Во время лечения препаратом Сандиммун^® вакцинация может быть менее эффективной. Применение живых аттенуированных вакцин следует избегать.

Этанол

При применении препарата Сандиммун^® у беременных и кормящих женщин, у пациентов с заболеваниями печени, эпилепсией, алкоголизмом, а также у детей необходимо помнить о содержании в препарате этанола.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление автомобилем, работа с движущимися механизмами и т.п.). Некоторые побочные действия препарата Сандиммун^®, в т.ч. головокружение или зрительные нарушения, могут отрицательно влиять на способность управлять автотранспортом и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.