Стокрин

Селективно ингибирует обратную транскриптазу вируса человеческого иммунодефицита типа 1 (ВИЧ−1).

ВИЧ−1 инфекция (комбинированная терапия).

Гиперчувствительность, детский возраст до 3 лет или масса тела менее 13 кг, назначение терфенадина, астемизола, цисаприда, мидазолама или триазолама.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг. Во флаконе из ПЭВП, запаянном защитной мембраной и закрытом пластмассовой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми, 30, 60 или 90 шт. 1 флакон в картонной пачке.

Таблетки: покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, округлой формы, с гравировкой «223» на одной стороне. На изломе: белого цвета.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые: 600 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной противовирусной терапии; в комбинации с ингибитором протеазы и/или НИОТ 600 мг.

Дети от 3 лет или с массой тела более 13 кг: в комбинации с ингибитором протеазы и/или НИОТ; дозы подбираются в зависимости от массы тела (см. таблицу 1).

Стокрин может назначаться только тем детям, которые могут глотать таблетки.

Дозы для детей при назначении препарата Стокрин 1 раз в сутки

Всасывание

У здоровых добровольцев C_max эфавиренза в плазме крови — 1,6–9,1 мкмоль, T_max — 5 ч после однократного перорального приема препарата в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение C_max и AUC отмечалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом пропорциональная зависимость степени увеличения данных показателей от дозы не достигалась, из чего можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. T_max в плазме (3–5 ч) не изменялось после многократного приема препарата, и C_ss в плазме достигалась через 6–7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния средние показатели C_max, C_min и AUC имеют линейную зависимость от суточной дозы. У 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, C_max при достижении C_ss составляла (12,9±3,7) мкмоль, C_min — (5,6±3,2) мкмоль, AUC — (184±73) мкмоль/ч.

Влияние пищи на всасывание. Эфавиренз может приниматься независимо от приема пищи. Прием эфавиренза вместе с пищей может усилить его действие и привести к увеличению частоты побочных реакций. Биодоступность однократной дозы эфавиренза 600 мг у здоровых добровольцев увеличивалась при приеме таблеток вместе с пищей с нормальным или высоким содержанием жиров, на 22 и 17% соответственно, по сравнению с приемом той же дозы препарата натощак. Эфавиренз рекомендуется принимать перед сном на пустой желудок.

Распределение

Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5–99,75%), прежде всего с альбумином. У ВИЧ-инфицированных пациентов (n=9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляла от 0,26 до 1,19% (в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Метаболизм

Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза. Исследования in vitro показали, что эфавиренз в концентрациях, соответствующих таковым в плазме, ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2O6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих таковые в клинической практике.

Было показано, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. При многократном приеме 200–400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22–42% ниже) и более короткий окончательный T_1/2 — 40–55 ч (T_1/2 однократной дозы составляет 52–76 ч). Степень индукции изофермента CYP3A4 сходна при введении доз эфавиренза 400 и 600 мг. Фармакокинетические интерактивные исследования показали, что ежедневный прием 400 или 600 мг эфавиренза в комбинации с индинавиром не является причиной дальнейшего снижения AUC в сравнениями со случаями, когда назначалась доза эфавиренза 200 мг.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно большой T_1/2, который составляет от 52 до 76 ч после приема однократной дозы и 40–55 ч после длительного применения. В моче обнаруживается приблизительно 14–34% меченой изотопом дозы эфавиренза, менее 1% дозы эфавиренза выделяется почками в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические исследования по эфавирензу у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились (см. С осторожностью).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенное влияние на выведение эфавиренза (см. «Особые указания»).

Пол и расовая принадлежность. У мужчин и женщин, а также пациентов различной расовой принадлежности, фармакокинетические параметры эфавиренза сходные.

Пациенты пожилого возраста. Какие-либо фармакокинетические различия у пациентов 65 лет и старше и молодых пациентов не выявлены, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточное количество пациентов 65 лет и старше.

Дети. Применение эфавиренза у детей в возрасте до 3 лет и пациентов с массой менее 13 кг не изучалось. Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. 49 детей, получавших дозу эфавиренза, эквивалентную 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), C_max составила 14,2 мкмоль, C_min — 5,6 мкмоль и AUC — 218 мкмоль/ч.

Механизм действия

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.

Чувствительность ВИЧ in vitro

Клиническая значимость чувствительности ВИЧ-1 к эфавирензу in vitro не установлена. Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Концентрация эфавиренза, необходимая для 90–95% ингибирования (IC_90–95) адаптированных к лабораторным условиям штаммов дикого типа и клинических изолятов находится в пределах от 1,7 до <25 нмоль.

Эфавиренз демонстрировал синергическую активность в культуре клеток в комбинации с аналогами нуклеозидов — ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), зидовудином, диданозином и ингибитором протеазы — индинавиром.

Устойчивость

Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению самой высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, 17–22-кратная резистентность) и лизина на аспарагин в позиции 103 (K103N, 18–33-кратная резистентность). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.

K103N является наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное возрастание количества вирусных частиц после отмены лечения в клинических исследованиях эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации зидовудина с ламивудином. Также наблюдались замены в обратной транскриптазе в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225, но реже и часто только в комбинации с K103N. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

Перекрестная резистентность

Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем НИОТ. Два из трех исследованных делавирдинустойчивых клинических изолята обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна, (увеличение количества вирусных частиц) были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом, три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину.

Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие наличия различных ферментов — мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и НИОТ также маловероятно вследствие различных участков связывания с мишенью и механизмов действия.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• дети с массой тела менее 13 кг;
• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом и алкалоидами спорыньи, поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например сердечная аритмия, длительный седативный эффект или угнетение дыхания);
• детский возраст до 3 лет.

С осторожностью: пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики; заболевания печени легкой и средней степени тяжести; судороги ( в т.ч. в анамнезе) (см. «Особые указания»); одновременный прием противосудорожных препаратов с преимущественным метаболизмом в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (необходимо осуществлять контроль их концентраций в плазме крови).

В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. Более 9000 пациентов было включено в исследование эфавиренза. В подгруппе, включавшей 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренза в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы и/или НИОТ в рамках контролируемых клинических исследований, наиболее частыми (по меньшей мере у 5% пациентов), связанными с препаратом, нежелательными явлениями как минимум средней тяжести, являлись: сыпь (11,6%), головокружение (8,5%), головная боль (5,7%) и повышенная утомляемость (5,5%). В контрольных группах с высокой частотой наблюдалась тошнота.

Наиболее заметными нежелательными явлениями, связанными с приемом эфавиренза, являлись сыпь и симптомы со стороны нервной системы и нарушения психики (см. С осторожностью и «Особые указания»).

В клинических исследованиях были выявлены другие, менее распространенные, но характерные для всех исследований и связанные с проводимой терапией побочные эффекты: аллергические реакции, нарушение координации движений, атаксия, спутанность сознания, ступор, вертиго, рвота, диарея, гепатит, нарушение концентрации, бессонница, тревога, патология сновидений, сонливость, депрессия, возбуждение, нарушение памяти, бредовые состояния, эмоциональная лабильность, эйфория, галлюцинации и психозы.

Сыпь: в клинических исследованиях у 26% пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг, наблюдались высыпания на коже, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах лечения. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза. Выраженная сыпь наблюдалась менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренз, а 1,7% пациентов прекратили прием препарата из-за появления сыпи. Полиморфная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались в 0,14% случаев. Обычно наблюдаются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые возникают в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренза в течение месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления сыпи. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется также принимать соответствующие блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов и/или кортикостероидные препараты.

Имеется ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили принимать другие антиретровирусные средства из группы ННИОТ. 19 пациентов, которые прекратили принимать невирапин из-за появления сыпи, получали эфавиренз. У 9 из этих пациентов наблюдалась слабо или умеренно выраженная сыпь во время терапии эфавирензом, и у 2 пациентов сыпь явилась поводом для прекращения приема препарата.

Симптомы со стороны психики: у некоторых пациентов, получавших эфавиренз, отмечались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях 1008 пациентов получали терапию, включавшую эфавиренз в среднем в течение 1,6 года и 635 пациентов получали контрольную терапию в среднем в течение 1,3 года. Ниже представлены некоторые серьезные нежелательные явления со стороны психики и частота их возникновения.

Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0,3% для маниакальных реакций до 2% для тяжелой депрессии и суицидальных идей. Также имеются пострегистрационные данные о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройств и психозоподобного поведения, хотя причина данных эффектов при приеме эфавиренза не установлена.

Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы — головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания и патологические сновидения, а также другие нежелательные явления. В контролируемых клинических исследованиях, в которых эфавиренз в дозе 600 мг в сутки назначался в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, симптомы со стороны нервной системы различной выраженности наблюдались у 19,4% пациентов по сравнению с 9% пациентов, получавших контрольную терапию. Тяжелые симптомы наблюдались у 2% пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг в сутки и у 1,3% пациентов, получавших контрольную терапию. В клинических исследованиях 2,1% пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, прекратили терапию вследствие симптомов со стороны нервной системы.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2–4 нед. В клиническом исследовании ежемесячная частота возникновения как минимум умеренно выраженных симптомов со стороны нервной системы, между 4-й и 48-й нед находилась в диапазоне от 5 до 9% для пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, и от 3 до 5% для пациентов, получавших контрольную терапию. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев характерный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препарата и длился в среднем 3 ч. Для того чтобы улучшить переносимость препарата в отношении данных симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. «Способ применения и дозы»). Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятный эффект.

Умеренные или тяжелые нежелательные явления, которые, по мнению исследователей, могли быть связаны с режимом терапии, и о которых сообщалось в клинических исследованиях эфавиренза с рекомендуемой дозой в составе комбинированной терапии (n=1008), представлены ниже. Частота явлений определяется с помощью следующего допущения: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000.

Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.

Со стороны психики: часто — беспокойство, депрессия; редко — склонность к аффекту, агрессивность, эйфория, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, суицидальные намерения.

Со стороны нервной системы: часто — патологические сновидения, расстройство внимания, головокружение, головные боли, бессонница, сонливость; редко — возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, спутанность сознания, судороги.

Со стороны органа зрения: редко — нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — вертиго.

Со стороны ЖКТ: часто — боли в животе, диарея, тошнота, рвота; редко — острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — зуд; редко — экссудативная полиморфная эритема.

Общие расстройства: часто — повышенная утомляемость.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала проведения комбинированной антиретровирусной терапии может увеличиться риск возникновения воспалительных реакций бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций.

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жира тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопления во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи («горб бизона») и гипертрофию грудных желез.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Пострегистрационный период

Наблюдались следующие побочные реакции: неврозы, параноидальные состояния, мозжечковая атаксия и нарушение равновесия, судороги, кожный зуд, боли в животе, нарушение зрения, приливы, гинекомастия, печеночная недостаточность, фотоаллергические дерматиты, панкреатит, перераспределение/накопление жира на задней стороне шеи, молочных железах, животе и в забрюшинном пространстве, шум в ушах и тремор.

Дети и подростки

Тип и частота нежелательных явлений у детей в целом аналогичны таковым у взрослых, за исключением сыпи, которая у детей встречается чаще, чем у взрослых и более выражена. В клиническом исследовании, включавшем 57 детей, которые получали препарат Стокрин в течение 48-недельного периода, сыпь наблюдалась у 46%; тяжелая форма сыпи наблюдалась у 5% детей. Назначение соответствующих блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом с целью профилактики сыпи может быть целесообразным.

Лабораторные показатели

Печеночные ферменты: повышение активности ACT и АЛТ до значения, более чем в пять раз превышающего ВГН, отмечалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в сутки. Сходное повышение наблюдалось у пациентов, получавших контрольную терапию. Среди 156 пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, которые получали эфавиренз в дозе 600 мг в сутки, у 7% активность ACT и у 8% активность АЛТ более чем в пять раз превысила ВГН. Из 91 пациента, серопозитивных по гепатиту В и/или С, которые получали контрольную терапию, у 5% активность ACT и у 4% активность АЛТ повысилась до этого значения. Повышение активности ГГТП до значения, более чем в пять раз превышающего ВГН, наблюдалось у 4% всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, и у 10% пациентов, серопозитивных по гепатиту В или С. У пациентов, получавших контрольную терапию, частота повышения активности ГГТП до этого значения составила 1,5–2% независимо от серологической реакции на гепатит В или С. Изолированное повышение активности ГГТП у пациентов, получающих эфавиренз, могут говорить об индукции ферментов, не связанной с токсическим действием на печень (см. «Особые указания»).

Амилаза: в клинических исследованиях, включающих 1008 пациентов, асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке более чем в 1,5 раза по сравнению с нормальным значением было выявлено у 10% пациентов, принимающих эфавиренз и 6% пациентов, проходящих лечение в контрольных режимах. Клиническая значимость асимптоматических увеличений активности амилазы неизвестна.

Липиды: у некоторых здоровых добровольцев, получавших эфавиренз, наблюдалось повышение показателя общего холестерина на 10–20%. Повышение показателя общего холестерина и ЛПВП после приема пищи приблизительно на 20 и 25% соответственно наблюдалось у пациентов, получавших комбинированную терапию эфавиренз+зидовудин+ламивудин, и приблизительно на 40 и 35% соответственно у пациентов, получавших эфавиренз+индинавир. Влияние эфавиренза на концентрации триглицеридов и ЛПНП в достаточной степени не изучено. Клиническая значимость описанных данных не установлена (см. «Взаимодействие»).

Эфавиренз является индуктором изофермента CYP3A4. При одновременном применении эфавиренза с другими соединениями, которые являются субстратами для изофермента CYP3A4, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови.

Эфавиренз не должен применяться одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), поскольку ингибирование их метаболизма эфавирензом может вызвать серьезные, угрожающие жизни последствия.

Сопутствующие антиретровирусные средства

Ингибиторы протеазы

Ампренавир: несмотря на то, что эфавиренз продемонстрировал снижение C_max, C_min и AUC ампренавира приблизительно на 40% у взрослых, когда ампренавир назначался в комбинации с ритонавиром, эффект эфавиренза компенсировался фармакокинетическим бустерным эффектом ритонавира. Таким образом, если эфавиренз назначается в комбинации с ампренавиром (600 мг 2 раза в день) и ритонавиром (100 или 200 мг в день) специальный подбор дозы не требуется.

Кроме того, когда эфавиренз назначается в комбинации с ампренавиром и нелфинавиром, нет необходимости снижать дозу для других медицинских продуктов.

Лечение эфавирензом в комбинации с ампренавиром и саквинавиром не рекомендуется, поскольку данная комбинация вызывает взаимное ослабление действия.

Индинавир: при приеме индинавира (800 мг каждые 8 ч) с эфавирензом (200 мг в сутки) AUC и C_max индинавира снизились приблизительно на 31 и 40% соответственно. При приеме высоких доз индинавира (1000 мг каждые 8 ч) в комбинации с эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев, AUC и C_max индинавира снизились приблизительно на 33–46 и 39–57% соответственно в сравнении с данными показателями при приеме только индинавира в стандартной дозе (800 мг каждые 8 ч). Сходные изменения наблюдались в значениях AUC и C_max у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших индинавир в дозе 1000 мг каждые 8 ч в комбинации с эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз в сутки в сравнении с данными показателями при приеме только индинавира в дозе 800 мг каждые 8 ч. Поскольку клиническая значимость снижения концентраций индинавира не определена, величина наблюдаемых фармакокинетических взаимодействий должна учитываться при выборе режима терапии, содержащей оба препарата — эфавиренз и индинавир.

При назначении эфавиренза 600 мг 1 раз в сутки с комбинацией индинавир+ритонавир 800+100 мг дважды в день здоровым добровольцам (n=14), AUC, C_max и C_min снижались примерно на 25, 50 и 17% соответственно в сравнении с терапией, когда индинавир+ритонавир 800+100 мг дважды в день назначались без эфавиренза. Геометрическое значение C_min для индинавира (0,33 мг/л) при приеме ритонавира с эфавирензом был выше чем базовое значение C_min (0,15 мг/л), когда принимался один индинавир в дозе 800 мг каждые 8 ч. Фармакокинетические показатели эфавиренза, принимаемого с комбинацией индинавир+ритонавир, сравнимы с показателями, которые дает терапия одним эфавирензом (600 мг 1 раз в день).

При назначении эфавиренза 600 мг 1 раз в день с комбинацией индинавир+ритонавир 800+100 мг дважды в день ВИЧ-инфицированным пациентам (n=6), фармакокинетические показатели индинавира и эфавиренза в основном были сравнимы с этими данными у здоровых добровольцев.

Не требуется подбор специальной дозы при назначении эфавиренза с индинавиром или комбинацией индинавир+ритонавир.

Лопинавир+ритонавир: при назначении в комбинации с эфавирензом концентрация в плазме лопинавира значительно снижалась по сравнению с концентрацией лопинавира, когда данная комбинация принималась без эфавиренза. Увеличение доз комбинации лопинавир+ритонавир до 533+133 мг дважды в день при назначении данной комбинации с эфавирензом должно приниматься во внимание (4 табл.+6,5 мл дважды в день вместо 3 табл.+5 мл дважды в день), поскольку снижение доз может быть нежелательным для пациентов.

Нелфинавир: при использовании в комбинации с эфавирензом у неинфицированных добровольцев AUC и C_max нелфинавира увеличились на 20 и 21% соответственно. В целом такая комбинация переносилась хорошо. При назначении эфавиренза в комбинации с нелфинавиром коррекция дозы не требуется.

Ритонавир: при одновременном применении эфавиренза 600 мг на ночь и ритонавира 500 мг дважды в сутки у здоровых добровольцев отмечалась плохая переносимость данной комбинации и более высокая частота возникновения клинических нежелательных явлений (головокружение, тошнота, парестезии и повышение активности печеночных ферментов). При назначении данной комбинации рекомендуется проводить контроль активности печеночных ферментов. Данных по переносимости эфавиренза, назначаемого в комбинации с низкими дозами ритонавира, нет.

Саквинавир: при использовании саквинавира (в дозе 1200 мг 3 раза в сутки в мягких желатиновых капсулах) в комбинации с эфавирензом, AUC и C_max саквинавира уменьшились на 62 и 50% соответственно. Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы не рекомендуется.

Саквинавир+ритонавир: данные о возможном взаимодействии эфавиренза и комбинации саквинавир+ритонавир отсутствуют.

Ингибиторы обратной транскриптазы

НИОТ: исследования по оценке взаимодействия между эфавирензом и комбинацией зидовудин+ламивудин проводились у ВИЧ-инфицированных пациентов. Какие-либо клинически значимые фармакокинетические взаимодействия не наблюдались. Специальные исследования по оценке взаимодействий между эфавирензом и другими НИОТ не проводились. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия не ожидаются, поскольку метаболизм НИОТ отличается от метаболизма эфавиренза, и поэтому вероятность конкуренции за одни и те же метаболические ферменты и пути выведения мала.

ННИОТ: исследования по оценке применения эфавиренза в комбинации с другими ННИОТ не проводились, поэтому данные о возможных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях отсутствуют.

Противомикробные средства

Рифампицины: у здоровых добровольцев рифампицин уменьшал AUC эфавиренза на 26% и C_max на 20%. При назначении одновременно с рифампицином доза эфавиренза должна быть увеличена до 800 мг в сутки. При назначении одновременно с эфавирензом коррекция дозы рифампицина не требуется. В исследовании с участием здоровых добровольцев эфавиренз вызывал уменьшение AUC и C_max рифабутина на 32 и 38% соответственно. Рифабутин какое-либо существенное влияние на фармакокинетику эфавиренза не оказывал. На основании этих данных можно сделать вывод о том, что суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50% при одновременном применении с эфавирензом, и что доза рифабутина может быть удвоена для терапевтических схем, в которых рифабутин принимается 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом.

Макролидные антибиотики

Азитромицин: одновременное назначение однократных доз азитромицина и многократных доз эфавиренза у здоровых добровольцев не привело к какому-либо клинически значимому фармакокинетическому взаимодействию. При назначении азитромицина в комбинации с эфавирензом коррекция доз не требуется.

Кларитромицин: одновременное применение 400 мг эфавиренза 1 раз в сутки и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч в течение 7 дней выявило значительное влияние эфавиренза на фармакокинетику кларитромицина. При одновременном применении с эфавирензом AUC и C_max кларитромицина уменьшились на 39 и 26% соответственно, в то время как AUC и C_max активного гидроксилированного метаболита кларитромицина увеличились на 34 и 49% соответственно. Клиническая значимость данных изменений концентраций кларитромицина в плазме крови не установлена. При приеме эфавиренза в комбинации с кларитромицином у 46% неинфицированных добровольцев появилась сыпь. При совместном назначении кларитромицина коррекция доз эфавиренза не требуется. Возможно применение препаратов, альтернативных кларитромицину.

Применение других макролидных антибиотиков, включая эритромицин, в комбинации с эфавирензом не исследовалось.

Противогрибковые средства

Вориконазол: комбинированное лечение эфавирензом в дозе 400 мг в сутки с вориконазолом в дозе 200 мг каждые 12 ч у здоровых добровольцев выявило 2 вида взаимодействия. Устойчивые значения AUC и C_max вориконазола снизились в исследовании в среднем на 77 и 61% соответственно, в то время как устойчивые значения AUC и C_max эфавиренза увеличились в среднем на 44 и 38% соответственно. Применение терапевтических доз вориконазола и эфавиренза вместе противопоказано.

При совместном назначении флуконазола и эфавиренза здоровым добровольцам, какое-либо клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не отмечалось. Возможные взаимодействия между эфавирензом и другими противогрибковыми средствами из группы имидазола или триазола, например итраконазолом и кетоконазолом, не исследовались.

Другие виды взаимодействия

Антациды/фамотидин: антациды, содержащие гидроксид алюминия или магния и фамотидин не влияют на всасывание эфавиренза у здоровых добровольцев. На основании этих данных можно предположить, что изменение желудочного рН в связи с приемом других лекарственных препаратов, скорее всего, не влияет на всасывание эфавиренза.

Пероральные противозачаточные средства: единственным исследованным в комбинации с эфавирензом компонентом пероральных противозачаточных средств является этинилэстрадиол. AUC после приема однократной дозы этинилэстрадиола увеличилась на 37% под влиянием эфавиренза. Какие-либо существенные изменения C_max этинилэстрадиола не отмечались. Клиническая значимость этих эффектов не изучена. Какая-либо зависимость C_max или AUC эфавиренза от приема однократной дозы этинилэстрадиола не наблюдалась. Возможное взаимодействие между эфавирензом и пероральными противозачаточными средствами изучено недостаточно, поэтому в дополнение к пероральным противозачаточным средствам пациенты должны использовать другие надежные барьерные методы контрацепции.

Противосудорожные средства: данные о возможном взаимодействии между эфавирензом и фенитоином, фенобарбиталом и другими противосудорожными средствами отсутствуют. При одновременном назначении фенитоина и фенобарбитала с эфавирензом возможно снижение или повышение концентраций данных препаратов в плазме крови, поэтому следует проводить периодический мониторинг концентраций в плазме.

Иммунодепрессанты: при совместном назначении иммунодепрессантов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например циклоспорин, такролимус или сиролимус), с эфавирензом возможно снижение их эффективности из-за индукции фермента CYP3A4, в связи с чем может потребоваться подбор дозы иммунодепрессантов. При начале или прекращении терапии эфавирензом рекомендуется тщательно мониторировать концентрации иммунодепрессантов в плазме крови как минимум в течение 2 нед (до достижения стабильной концентрации).

Метадон: при исследовании ВИЧ-инфицированных пациентов, которые применяли в/в наркотические средства, совместное назначение эфавиренза и метадона привело к снижению концентраций метадона в плазме крови и появлению симптомов отмены опиоидов. Чтобы уменьшить симптомы отмены, доза метадона была увеличена в среднем на 22%. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов отмены, и в случае необходимости им может быть увеличена доза метадона для уменьшения возникших симптомов.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, поскольку ожидается, что это может привести к уменьшению концентрации эфавиренза в плазме. Данный эффект обусловлен индукцией изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтической эффективности и развитию резистентности.

Антидепрессанты: при одновременном применении пароксетина и эфавиренза какие-либо клинически значимые изменения фармакокинетических параметров не отмечались. При использовании пароксетина в комбинации с эфавирензом коррекция доз этих препаратов не требуется. Сертралин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику эфавиренза. Эфавиренз, в свою очередь, уменьшает C_max, C₂₄ и AUC сертралина на 28,6–46,3%. Дозу сертралина следует увеличить при назначении в комбинации с эфавирензом для компенсирования индукции метаболизма сертралина под влиянием эфавиренза. Увеличение дозы сертралина должно проводиться под контролем клинического ответа.

Цетиризин: блокатор H₁-гистаминовых рецепторов, цетиризин, не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры эфавиренза. Эфавиренз снижает C_max цетиризина на 24%, но не изменяет AUC цетиризина. При совместном назначении эфавиренза и цетиризина коррекция доз данных препаратов не требуется.

Лоразепам: эфавиренз увеличивает C_max и AUC лоразепама на 16,3 и 7,3% соответственно. Маловероятно, что данные изменения имеют клиническое значение. При совместном назначении эфавиренза и лоразепама коррекция доз данных препаратов не требуется.

Симптомы: у некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки, отмечалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение: должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфический антидот эфавиренза не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования эфавиренза у беременных женщин не проводились. Эфавиренз не следует использовать во время беременности, за исключением случаев, когда его применение необходимо (потенциальная польза для матери превышает риск для плода и нет других соответствующих лечебных альтернатив). Женщинам, принимающим эфавиренз, следует предупреждать беременность. В дополнение к пероральным или другим гормональным противозачаточным средствам следует применять методы барьерной контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком человека. Поскольку данные исследований на животных свидетельствуют о том, что препарат может проникать в грудное молоко, женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Эфавиренз не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного средства к неэффективной схеме терапии.

При назначении препаратов, которые следует принимать одновременно с препаратом Стокрин врач должен обратиться к соответствующим «Инструкциям по медицинскому применению» по данным препаратам.

В случае если прием какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Прерываемая монотерапия с последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности мутагенных вирусов, устойчивых к терапии.

Кожная сыпь: в клинических исследованиях эфавиренза сообщается о легко и умеренно выраженных высыпаниях, которые обычно исчезают при продолжении терапии. Прием соответствующих блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов и/или ГКС может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению сыпи. Тяжелая форма сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Экссудативная полиморфная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались в 0,14% случаев. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса.

Сыпь наблюдалась у 26 детей из 57 (46%), получавших препарат Стокрин в течение 48 нед, у 3 пациентов наблюдалась тяжелая форма сыпи. Назначение блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов до начала терапии эфавирензом у детей с целью профилактики возникновения сыпи может быть целесообразным.

Симптомы со стороны психики: имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. Также имеются пострегистрационные данные о случаях суицида, бредовых идеях и психозоподобном поведении. Пациентов необходимо предупредить о том, что если у них развиваются данные симптомы, они должны немедленно связаться со своим врачом. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и, если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата (см. С осторожностью).

Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в рамках клинических исследований, часто наблюдаются следующие симптомы — головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патологические сновидения, а также другие нежелательные явления. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2–4 нед. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже.

Синдром восстановления иммунитета: данный синдром наблюдался у пациентов, принимающих комбинацию антиретровирусных препаратов, включая эфавиренз. В начале лечения усиление иммунного ответа вследствие терапии может приводить к воспалительной реакции на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции, нуждающиеся в дальнейшей оценке и лечении.

Судороги: у пациентов, получавших эфавиренз, судороги наблюдались крайне редко, включая пациентов с наличием судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим судороги в анамнезе (см. С осторожностью и «Побочные действия»).

Печеночные ферменты: у пациентов с диагностируемым или подозреваемым гепатитом В и С в анамнезе и принимающих препараты, ассоциирующиеся с токсическим воздействием на печень, рекомендуется проводить регулярный контроль активности печеночных ферментов. У пациентов с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз выше уровня, превышающего в 5 раз ВГН, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности (см. «Побочные действия»).

Холестерин: у пациентов, принимающих эфавиренз должен проводиться мониторинг холестерина (см. «Побочные действия»).

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi-Level ТНС, который используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая тесты, применяемые для подтверждения положительных результатов.

Особые группы пациентов

Заболевания печени. В связи с активным влиянием цитохрома Р450 на метаболизм эфавиренза и ограниченным клиническим опытом применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени, препарат Стокрин следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями печени (см. С осторожностью).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенное влияние на выведение эфавиренза.

Опыт применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому у этой группы пациентов при применении препарата рекомендуется ведение мониторинга с целью оценки безопасности терапии.

Пациенты пожилого возраста. Поскольку небольшое количество пожилых пациентов включалось в клинические исследования, предположить, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у молодых пациентов, не представляется возможным (см. «Фармакокинетика»).

Дети. Применение эфавиренза у детей младше 3 лет или с массой менее 13 кг не исследовалось. Имеются данные, свидетельствующие о том, что у очень маленьких детей фармакокинетика эфавиренза может быть изменена.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводились исследования, направленные на изучение влияния на способность вождения автомобиля и работы с устройствами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, и/или бессонницу. Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать вождения автомобиля и управления устройствами.

По рецепту.

Мерк Шарп и Доум Б.В. Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.

Врачи и фармацевты могут получить подробную информацию о препарате в представительстве компании «Мерк Шарп и Доум ИДЕА, Инк.» по адресу: 121059, Россия, Москва, площадь Европы 2, гостиница Славянская/Рэдиссон, Южное крыло.

Тел.: (495) 941-82-75; факс: (495) 941-82-76.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг. Во флаконе из ПЭВП, запаянном защитной мембраной и закрытом пластмассовой крышкой с устройством против вскрытия детьми, 30, 60 или 90 шт. 1 флакон в картонной пачке.

Таблетки: капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «225» на одной стороне.

Внутрь, перед сном на пустой желудок.

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые: 600 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной терапии с ингибиторами протеазы и/или НИОТ (см. «Взаимодействие»).

Для того чтобы улучшить переносимость препарата в отношении побочных эффектов со стороны нервной системы, в течение первых 2–3 нед терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. «Побочные действия»).

Сопутствующая антиретровирусная терапия: препарат Стокрин должен применяться в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (см. «Взаимодействие»).

Подростки и дети (17 лет и младше): с массой тела более 40 кг — 600 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной терапии с ингибитором протеазы и/или НИОТ. Препарат Стокрин в таблетках может назначаться только тем детям, которые могут глотать таблетки. Дети от 3 лет и старше с массой тела от 13 до 40 кг — рекомендуется назначать препарат Стокрин в дозировке 200 мг (см. инструкцию по медицинскому применению препарата Стокрин, 200 мг). Применение препарата Стокрин не изучалось в достаточной мере у детей младше 3 лет или с массой меньше 13 кг.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенное влияние на выведение эфавиренза (см. «Особые указания»).

Печеночная недостаточность. У пациентов с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести не требуется изменение дозы эфавиренза. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на наличие возникновения нежелательных побочных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

Всасывание

У здоровых добровольцев C_max эфавиренза в плазме крови — 1,6–9,1 мкмоль, T_max — 5 ч после однократного перорального приема препарата в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение C_max и AUC отмечалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом пропорциональная зависимость степени увеличения данных показателей от дозы не достигалась, из чего можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. T_max в плазме (3–5 ч) не изменялось после многократного приема препарата, и C_ss в плазме достигалась через 6–7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния средние показатели C_max, C_min и AUC имеют линейную зависимость от суточной дозы. У 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, C_max при достижении C_ss составляла (12,9±3,7) мкмоль, C_min — (5,6±3,2) мкмоль, AUC — (184±73) мкмоль/ч.

Влияние пищи на всасывание. Эфавиренз может приниматься независимо от приема пищи. Прием эфавиренза вместе с пищей может усилить его действие и привести к увеличению частоты побочных реакций. Биодоступность однократной дозы эфавиренза 600 мг у здоровых добровольцев увеличивалась при приеме таблеток вместе с пищей с нормальным или высоким содержанием жиров, на 22 и 17% соответственно, по сравнению с приемом той же дозы препарата натощак. Эфавиренз рекомендуется принимать перед сном на пустой желудок.

Распределение

Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5–99,75%), прежде всего с альбумином. У ВИЧ-инфицированных пациентов (n=9), которые получали эфавиренз в дозах от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение, по меньшей мере, одного месяца, концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляла от 0,26 до 1,19% (в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

Метаболизм

Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза. Исследования in vitro показали, что эфавиренз в концентрациях, соответствующих таковым в плазме, ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2O6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих таковые в клинической практике.

Было показано, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. При многократном приеме 200–400 мг в сутки в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предполагалось (на 22–42% ниже) и более короткий окончательный T_1/2 — 40–55 ч (T_1/2 однократной дозы составляет 52–76 ч). Степень индукции изофермента CYP3A4 сходна при введении доз эфавиренза 400 и 600 мг. Фармакокинетические интерактивные исследования показали, что ежедневный прием 400 или 600 мг эфавиренза в комбинации с индинавиром не является причиной дальнейшего снижения AUC в сравнениями со случаями, когда назначалась доза эфавиренза 200 мг.

Выведение

Эфавиренз имеет относительно большой T_1/2, который составляет от 52 до 76 ч после приема однократной дозы и 40–55 ч после длительного применения. В моче обнаруживается приблизительно 14–34% меченой изотопом дозы эфавиренза, менее 1% дозы эфавиренза выделяется почками в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические исследования по эфавирензу у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились (см. С осторожностью).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенное влияние на выведение эфавиренза (см. «Особые указания»).

Пол и расовая принадлежность. У мужчин и женщин, а также пациентов различной расовой принадлежности, фармакокинетические параметры эфавиренза сходные.

Пациенты пожилого возраста. Какие-либо фармакокинетические различия у пациентов 65 лет и старше и молодых пациентов не выявлены, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточное количество пациентов 65 лет и старше.

Дети. Применение эфавиренза у детей в возрасте до 3 лет и пациентов с массой менее 13 кг не изучалось. Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими. 49 детей, получавших дозу эфавиренза, эквивалентную 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), C_max составила 14,2 мкмоль, C_min — 5,6 мкмоль и AUC — 218 мкмоль/ч.

Механизм действия

Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.

Чувствительность ВИЧ in vitro

Клиническая значимость чувствительности ВИЧ-1 к эфавирензу in vitro не установлена. Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Концентрация эфавиренза, необходимая для 90–95% ингибирования (IC_90–95) адаптированных к лабораторным условиям штаммов дикого типа и клинических изолятов находится в пределах от 1,7 до <25 нмоль.

Эфавиренз демонстрировал синергическую активность в культуре клеток в комбинации с аналогами нуклеозидов — ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), зидовудином, диданозином и ингибитором протеазы — индинавиром.

Устойчивость

Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению самой высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, 17–22-кратная резистентность) и лизина на аспарагин в позиции 103 (K103N, 18–33-кратная резистентность). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.

K103N является наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное возрастание количества вирусных частиц после отмены лечения в клинических исследованиях эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комбинации зидовудина с ламивудином. Также наблюдались замены в обратной транскриптазе в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225, но реже и часто только в комбинации с K103N. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

Перекрестная резистентность

Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем НИОТ. Два из трех исследованных делавирдинустойчивых клинических изолята обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна, (увеличение количества вирусных частиц) были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом, три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину.

Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие наличия различных ферментов — мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавирензом и НИОТ также маловероятно вследствие различных участков связывания с мишенью и механизмов действия.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (функциональный класс С по системе Чайлд-Пью);
• дети с массой тела менее 40 кг;
• одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом и алкалоидами спорыньи, поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например сердечная аритмия, длительный седативный эффект или угнетение дыхания);
• одновременный прием со стандартными дозами вориконазола, поскольку эфавиренз значительно уменьшает концентрацию вориконазола в плазме крови, в свою очередь вориконазол значительно увеличивает концентрацию эфавиренза в плазме крови;
• одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом возможно снижение концентрации и клинического эффекта эфавиренза в плазме крови.

С осторожностью: пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики; заболевания печени легкой и средней степени тяжести; судороги ( в т.ч. в анамнезе) (см. «Особые указания»).

В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. Более 9000 пациентов было включено в исследование эфавиренза. В подгруппе, включавшей 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренза в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы и/или НИОТ в рамках контролируемых клинических исследований, наиболее частыми (по меньшей мере у 5% пациентов), связанными с препаратом, нежелательными явлениями как минимум средней тяжести, являлись: сыпь (11,6%), головокружение (8,5%), головная боль (5,7%) и повышенная утомляемость (5,5%). В контрольных группах с высокой частотой наблюдалась тошнота.

Наиболее заметными нежелательными явлениями, связанными с приемом эфавиренза, являлись сыпь и симптомы со стороны нервной системы и нарушения психики (см. С осторожностью и «Особые указания»).

В клинических исследованиях были выявлены другие, менее распространенные, но характерные для всех исследований и связанные с проводимой терапией побочные эффекты: аллергические реакции, нарушение координации движений, атаксия, спутанность сознания, ступор, вертиго, рвота, диарея, гепатит, нарушение концентрации, бессонница, тревога, патология сновидений, сонливость, депрессия, возбуждение, нарушение памяти, бредовые состояния, эмоциональная лабильность, эйфория, галлюцинации и психозы.

Сыпь: в клинических исследованиях у 26% пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг, наблюдались высыпания на коже, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах лечения. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза. Выраженная сыпь наблюдалась менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренз, а 1,7% пациентов прекратили прием препарата из-за появления сыпи. Полиморфная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались в 0,14% случаев. Обычно наблюдаются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые возникают в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренза в течение месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления сыпи. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется также принимать соответствующие блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов и/или кортикостероидные препараты.

Имеется ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили принимать другие антиретровирусные средства из группы ННИОТ. 19 пациентов, которые прекратили принимать невирапин из-за появления сыпи, получали эфавиренз. У 9 из этих пациентов наблюдалась слабо или умеренно выраженная сыпь во время терапии эфавирензом, и у 2 пациентов сыпь явилась поводом для прекращения приема препарата.

Симптомы со стороны психики: у некоторых пациентов, получавших эфавиренз, отмечались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях 1008 пациентов получали терапию, включавшую эфавиренз в среднем в течение 1,6 года и 635 пациентов получали контрольную терапию в среднем в течение 1,3 года. Ниже представлены некоторые серьезные нежелательные явления со стороны психики и частота их возникновения.

Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0,3% для маниакальных реакций до 2% для тяжелой депрессии и суицидальных идей. Также имеются пострегистрационные данные о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройств и психозоподобного поведения, хотя причина данных эффектов при приеме эфавиренза не установлена.

Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы — головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания и патологические сновидения, а также другие нежелательные явления. В контролируемых клинических исследованиях, в которых эфавиренз в дозе 600 мг в сутки назначался в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, симптомы со стороны нервной системы различной выраженности наблюдались у 19,4% пациентов по сравнению с 9% пациентов, получавших контрольную терапию. Тяжелые симптомы наблюдались у 2% пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг в сутки и у 1,3% пациентов, получавших контрольную терапию. В клинических исследованиях 2,1% пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, прекратили терапию вследствие симптомов со стороны нервной системы.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2–4 нед. В клиническом исследовании ежемесячная частота возникновения как минимум умеренно выраженных симптомов со стороны нервной системы, между 4-й и 48-й нед находилась в диапазоне от 5 до 9% для пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, и от 3 до 5% для пациентов, получавших контрольную терапию. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев характерный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препарата и длился в среднем 3 ч. Для того чтобы улучшить переносимость препарата в отношении данных симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. «Способ применения и дозы»). Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятный эффект.

Умеренные или тяжелые нежелательные явления, которые, по мнению исследователей, могли быть связаны с режимом терапии, и о которых сообщалось в клинических исследованиях эфавиренза с рекомендуемой дозой в составе комбинированной терапии (n=1008), представлены ниже. Частота явлений определяется с помощью следующего допущения: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000.

Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.

Со стороны психики: часто — беспокойство, депрессия; редко — склонность к аффекту, агрессивность, эйфория, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, суицидальные намерения.

Со стороны нервной системы: часто — патологические сновидения, расстройство внимания, головокружение, головные боли, бессонница, сонливость; редко — возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, спутанность сознания, судороги.

Со стороны органа зрения: редко — нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — вертиго.

Со стороны ЖКТ: часто — боли в животе, диарея, тошнота, рвота; редко — острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — зуд; редко — экссудативная полиморфная эритема.

Общие расстройства: часто — повышенная утомляемость.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала проведения комбинированной антиретровирусной терапии может увеличиться риск возникновения воспалительных реакций бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций.

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жира тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопления во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи («горб бизона») и гипертрофию грудных желез.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Пострегистрационный период

Наблюдались следующие побочные реакции: неврозы, параноидальные состояния, мозжечковая атаксия и нарушение равновесия, судороги, кожный зуд, боли в животе, нарушение зрения, приливы, гинекомастия, печеночная недостаточность, фотоаллергические дерматиты, панкреатит, перераспределение/накопление жира на задней стороне шеи, молочных железах, животе и в забрюшинном пространстве, шум в ушах и тремор.

Дети и подростки

Тип и частота нежелательных явлений у детей в целом аналогичны таковым у взрослых, за исключением сыпи, которая у детей встречается чаще, чем у взрослых и более выражена. В клиническом исследовании, включавшем 57 детей, которые получали препарат Стокрин в течение 48-недельного периода, сыпь наблюдалась у 46%; тяжелая форма сыпи наблюдалась у 5% детей. Назначение соответствующих блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом с целью профилактики сыпи может быть целесообразным.

Лабораторные показатели

Печеночные ферменты: повышение активности ACT и АЛТ до значения, более чем в пять раз превышающего ВГН, отмечалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в сутки. Сходное повышение наблюдалось у пациентов, получавших контрольную терапию. Среди 156 пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, которые получали эфавиренз в дозе 600 мг в сутки, у 7% активность ACT и у 8% активность АЛТ более чем в пять раз превысила ВГН. Из 91 пациента, серопозитивных по гепатиту В и/или С, которые получали контрольную терапию, у 5% активность ACT и у 4% активность АЛТ повысилась до этого значения. Повышение активности ГГТП до значения, более чем в пять раз превышающего ВГН, наблюдалось у 4% всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, и у 10% пациентов, серопозитивных по гепатиту В или С. У пациентов, получавших контрольную терапию, частота повышения активности ГГТП до этого значения составила 1,5–2% независимо от серологической реакции на гепатит В или С. Изолированное повышение активности ГГТП у пациентов, получающих эфавиренз, могут говорить об индукции ферментов, не связанной с токсическим действием на печень (см. «Особые указания»).

Амилаза: в клинических исследованиях, включающих 1008 пациентов, асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке более чем в 1,5 раза по сравнению с нормальным значением было выявлено у 10% пациентов, принимающих эфавиренз и 6% пациентов, проходящих лечение в контрольных режимах. Клиническая значимость асимптоматических увеличений активности амилазы неизвестна.

Липиды: у некоторых здоровых добровольцев, получавших эфавиренз, наблюдалось повышение показателя общего холестерина на 10–20%. Повышение показателя общего холестерина и ЛПВП после приема пищи приблизительно на 20 и 25% соответственно наблюдалось у пациентов, получавших комбинированную терапию эфавиренз+зидовудин+ламивудин, и приблизительно на 40 и 35% соответственно у пациентов, получавших эфавиренз+индинавир. Влияние эфавиренза на концентрации триглицеридов и ЛПНП в достаточной степени не изучено. Клиническая значимость описанных данных не установлена (см. «Взаимодействие»).

Эфавиренз является индуктором изофермента CYP3A4. При одновременном применении эфавиренза с другими соединениями, которые являются субстратами для изофермента CYP3A4, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови.

Эфавиренз не должен применяться одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), поскольку ингибирование их метаболизма эфавирензом может вызвать серьезные, угрожающие жизни последствия.

Сопутствующие антиретровирусные средства

Ингибиторы протеазы

Ампренавир: несмотря на то, что эфавиренз продемонстрировал снижение C_max, C_min и AUC ампренавира приблизительно на 40% у взрослых, когда ампренавир назначался в комбинации с ритонавиром, эффект эфавиренза компенсировался фармакокинетическим бустерным эффектом ритонавира. Таким образом, если эфавиренз назначается в комбинации с ампренавиром (600 мг 2 раза в день) и ритонавиром (100 или 200 мг в день) специальный подбор дозы не требуется.

Кроме того, когда эфавиренз назначается в комбинации с ампренавиром и нелфинавиром, нет необходимости снижать дозу для других медицинских продуктов.

Лечение эфавирензом в комбинации с ампренавиром и саквинавиром не рекомендуется, поскольку данная комбинация вызывает взаимное ослабление действия.

Индинавир: при приеме индинавира (800 мг каждые 8 ч) с эфавирензом (200 мг в сутки) AUC и C_max индинавира снизились приблизительно на 31 и 40% соответственно. При приеме высоких доз индинавира (1000 мг каждые 8 ч) в комбинации с эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев, AUC и C_max индинавира снизились приблизительно на 33–46 и 39–57% соответственно в сравнении с данными показателями при приеме только индинавира в стандартной дозе (800 мг каждые 8 ч). Сходные изменения наблюдались в значениях AUC и C_max у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших индинавир в дозе 1000 мг каждые 8 ч в комбинации с эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз в сутки в сравнении с данными показателями при приеме только индинавира в дозе 800 мг каждые 8 ч. Поскольку клиническая значимость снижения концентраций индинавира не определена, величина наблюдаемых фармакокинетических взаимодействий должна учитываться при выборе режима терапии, содержащей оба препарата — эфавиренз и индинавир.

При назначении эфавиренза 600 мг 1 раз в сутки с комбинацией индинавир+ритонавир 800+100 мг дважды в день здоровым добровольцам (n=14), AUC, C_max и C_min снижались примерно на 25, 50 и 17% соответственно в сравнении с терапией, когда индинавир+ритонавир 800+100 мг дважды в день назначались без эфавиренза. Геометрическое значение C_min для индинавира (0,33 мг/л) при приеме ритонавира с эфавирензом был выше чем базовое значение C_min (0,15 мг/л), когда принимался один индинавир в дозе 800 мг каждые 8 ч. Фармакокинетические показатели эфавиренза, принимаемого с комбинацией индинавир+ритонавир, сравнимы с показателями, которые дает терапия одним эфавирензом (600 мг 1 раз в день).

При назначении эфавиренза 600 мг 1 раз в день с комбинацией индинавир+ритонавир 800+100 мг дважды в день ВИЧ-инфицированным пациентам (n=6), фармакокинетические показатели индинавира и эфавиренза в основном были сравнимы с этими данными у здоровых добровольцев.

Не требуется подбор специальной дозы при назначении эфавиренза с индинавиром или комбинацией индинавир+ритонавир.

Лопинавир+ритонавир: при назначении в комбинации с эфавирензом концентрация в плазме лопинавира значительно снижалась по сравнению с концентрацией лопинавира, когда данная комбинация принималась без эфавиренза. Увеличение доз комбинации лопинавир+ритонавир до 533+133 мг дважды в день при назначении данной комбинации с эфавирензом должно приниматься во внимание (4 табл.+6,5 мл дважды в день вместо 3 табл.+5 мл дважды в день), поскольку снижение доз может быть нежелательным для пациентов.

Нелфинавир: при использовании в комбинации с эфавирензом у неинфицированных добровольцев AUC и C_max нелфинавира увеличились на 20 и 21% соответственно. В целом такая комбинация переносилась хорошо. При назначении эфавиренза в комбинации с нелфинавиром коррекция дозы не требуется.

Ритонавир: при одновременном применении эфавиренза 600 мг на ночь и ритонавира 500 мг дважды в сутки у здоровых добровольцев отмечалась плохая переносимость данной комбинации и более высокая частота возникновения клинических нежелательных явлений (головокружение, тошнота, парестезии и повышение активности печеночных ферментов). При назначении данной комбинации рекомендуется проводить контроль активности печеночных ферментов. Данных по переносимости эфавиренза, назначаемого в комбинации с низкими дозами ритонавира, нет.

Саквинавир: при использовании саквинавира (в дозе 1200 мг 3 раза в сутки в мягких желатиновых капсулах) в комбинации с эфавирензом, AUC и C_max саквинавира уменьшились на 62 и 50% соответственно. Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы не рекомендуется.

Саквинавир+ритонавир: данные о возможном взаимодействии эфавиренза и комбинации саквинавир+ритонавир отсутствуют.

Ингибиторы обратной транскриптазы

НИОТ: исследования по оценке взаимодействия между эфавирензом и комбинацией зидовудин+ламивудин проводились у ВИЧ-инфицированных пациентов. Какие-либо клинически значимые фармакокинетические взаимодействия не наблюдались. Специальные исследования по оценке взаимодействий между эфавирензом и другими НИОТ не проводились. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия не ожидаются, поскольку метаболизм НИОТ отличается от метаболизма эфавиренза, и поэтому вероятность конкуренции за одни и те же метаболические ферменты и пути выведения мала.

ННИОТ: исследования по оценке применения эфавиренза в комбинации с другими ННИОТ не проводились, поэтому данные о возможных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях отсутствуют.

Противомикробные средства

Рифампицины: у здоровых добровольцев рифампицин уменьшал AUC эфавиренза на 26% и C_max на 20%. При назначении одновременно с рифампицином доза эфавиренза должна быть увеличена до 800 мг в сутки. При назначении одновременно с эфавирензом коррекция дозы рифампицина не требуется. В исследовании с участием здоровых добровольцев эфавиренз вызывал уменьшение AUC и C_max рифабутина на 32 и 38% соответственно. Рифабутин какое-либо существенное влияние на фармакокинетику эфавиренза не оказывал. На основании этих данных можно сделать вывод о том, что суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50% при одновременном применении с эфавирензом, и что доза рифабутина может быть удвоена для терапевтических схем, в которых рифабутин принимается 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирензом.

Макролидные антибиотики

Азитромицин: одновременное назначение однократных доз азитромицина и многократных доз эфавиренза у здоровых добровольцев не привело к какому-либо клинически значимому фармакокинетическому взаимодействию. При назначении азитромицина в комбинации с эфавирензом коррекция доз не требуется.

Кларитромицин: одновременное применение 400 мг эфавиренза 1 раз в сутки и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч в течение 7 дней выявило значительное влияние эфавиренза на фармакокинетику кларитромицина. При одновременном применении с эфавирензом AUC и C_max кларитромицина уменьшились на 39 и 26% соответственно, в то время как AUC и C_max активного гидроксилированного метаболита кларитромицина увеличились на 34 и 49% соответственно. Клиническая значимость данных изменений концентраций кларитромицина в плазме крови не установлена. При приеме эфавиренза в комбинации с кларитромицином у 46% неинфицированных добровольцев появилась сыпь. При совместном назначении кларитромицина коррекция доз эфавиренза не требуется. Возможно применение препаратов, альтернативных кларитромицину.

Применение других макролидных антибиотиков, включая эритромицин, в комбинации с эфавирензом не исследовалось.

Противогрибковые средства

Вориконазол: комбинированное лечение эфавирензом в дозе 400 мг в сутки с вориконазолом в дозе 200 мг каждые 12 ч у здоровых добровольцев выявило 2 вида взаимодействия. Устойчивые значения AUC и C_max вориконазола снизились в исследовании в среднем на 77 и 61% соответственно, в то время как устойчивые значения AUC и C_max эфавиренза увеличились в среднем на 44 и 38% соответственно. Применение терапевтических доз вориконазола и эфавиренза вместе противопоказано.

При совместном назначении флуконазола и эфавиренза здоровым добровольцам, какое-либо клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не отмечалось. Возможные взаимодействия между эфавирензом и другими противогрибковыми средствами из группы имидазола или триазола, например итраконазолом и кетоконазолом, не исследовались.

Другие виды взаимодействия

Антациды/фамотидин: антациды, содержащие гидроксид алюминия или магния и фамотидин не влияют на всасывание эфавиренза у здоровых добровольцев. На основании этих данных можно предположить, что изменение желудочного рН в связи с приемом других лекарственных препаратов, скорее всего, не влияет на всасывание эфавиренза.

Пероральные противозачаточные средства: единственным исследованным в комбинации с эфавирензом компонентом пероральных противозачаточных средств является этинилэстрадиол. AUC после приема однократной дозы этинилэстрадиола увеличилась на 37% под влиянием эфавиренза. Какие-либо существенные изменения C_max этинилэстрадиола не отмечались. Клиническая значимость этих эффектов не изучена. Какая-либо зависимость C_max или AUC эфавиренза от приема однократной дозы этинилэстрадиола не наблюдалась. Возможное взаимодействие между эфавирензом и пероральными противозачаточными средствами изучено недостаточно, поэтому в дополнение к пероральным противозачаточным средствам пациенты должны использовать другие надежные барьерные методы контрацепции.

Противосудорожные средства: данные о возможном взаимодействии между эфавирензом и фенитоином, фенобарбиталом и другими противосудорожными средствами отсутствуют. При одновременном назначении фенитоина и фенобарбитала с эфавирензом возможно снижение или повышение концентраций данных препаратов в плазме крови, поэтому следует проводить периодический мониторинг концентраций в плазме.

Иммунодепрессанты: при совместном назначении иммунодепрессантов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например циклоспорин, такролимус или сиролимус), с эфавирензом возможно снижение их эффективности из-за индукции фермента CYP3A4, в связи с чем может потребоваться подбор дозы иммунодепрессантов. При начале или прекращении терапии эфавирензом рекомендуется тщательно мониторировать концентрации иммунодепрессантов в плазме крови как минимум в течение 2 нед (до достижения стабильной концентрации).

Метадон: при исследовании ВИЧ-инфицированных пациентов, которые применяли в/в наркотические средства, совместное назначение эфавиренза и метадона привело к снижению концентраций метадона в плазме крови и появлению симптомов отмены опиоидов. Чтобы уменьшить симптомы отмены, доза метадона была увеличена в среднем на 22%. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов отмены, и в случае необходимости им может быть увеличена доза метадона для уменьшения возникших симптомов.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содержащие зверобой продырявленный, поскольку ожидается, что это может привести к уменьшению концентрации эфавиренза в плазме. Данный эффект обусловлен индукцией изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтической эффективности и развитию резистентности.

Антидепрессанты: при одновременном применении пароксетина и эфавиренза какие-либо клинически значимые изменения фармакокинетических параметров не отмечались. При использовании пароксетина в комбинации с эфавирензом коррекция доз этих препаратов не требуется. Сертралин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику эфавиренза. Эфавиренз, в свою очередь, уменьшает C_max, C₂₄ и AUC сертралина на 28,6–46,3%. Дозу сертралина следует увеличить при назначении в комбинации с эфавирензом для компенсирования индукции метаболизма сертралина под влиянием эфавиренза. Увеличение дозы сертралина должно проводиться под контролем клинического ответа.

Цетиризин: блокатор H₁-гистаминовых рецепторов цетиризин не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры эфавиренза. Эфавиренз снижает C_max цетиризина на 24%, но не изменяет AUC цетиризина. При совместном назначении эфавиренза и цетиризина коррекция доз данных препаратов не требуется.

Лоразепам: эфавиренз увеличивает C_max и AUC лоразепама на 16,3 и 7,3% соответственно. Маловероятно, что данные изменения имеют клиническое значение. При совместном назначении эфавиренза и лоразепама коррекция доз данных препаратов не требуется.

Симптомы: у некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки, отмечалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение: должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфический антидот эфавиренза не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования эфавиренза у беременных женщин не проводились. Эфавиренз не следует использовать во время беременности, за исключением случаев, когда его применение необходимо (потенциальная польза для матери превышает риск для плода и нет других соответствующих лечебных альтернатив). Женщинам, принимающим эфавиренз, следует предупреждать беременность. В дополнение к пероральным или другим гормональным противозачаточным средствам следует применять методы барьерной контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли эфавиренз с грудным молоком человека. Поскольку данные исследований на животных свидетельствуют о том, что препарат может проникать в грудное молоко, женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не рекомендуется. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Эфавиренз не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного средства к неэффективной схеме терапии.

При назначении препаратов, которые следует принимать одновременно с препаратом Стокрин врач должен обратиться к соответствующим «Инструкциям по медицинскому применению» по данным препаратам.

В случае если прием какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Прерываемая монотерапия с последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности мутагенных вирусов, устойчивых к терапии.

Кожная сыпь: в клинических исследованиях эфавиренза сообщается о легко и умеренно выраженных высыпаниях, которые обычно исчезают при продолжении терапии. Прием соответствующих блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов и/или ГКС может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению сыпи. Тяжелая форма сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией или образованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Экссудативная полиморфная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались в 0,14% случаев. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей, десквамацией с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса.

Сыпь наблюдалась у 26 детей из 57 (46%), получавших препарат Стокрин в течение 48 нед, у 3 пациентов наблюдалась тяжелая форма сыпи. Назначение блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов до начала терапии эфавирензом у детей с целью профилактики возникновения сыпи может быть целесообразным.

Симптомы со стороны психики: имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. Также имеются пострегистрационные данные о случаях суицида, бредовых идеях и психозоподобном поведении. Пациентов необходимо предупредить о том, что, если у них развиваются данные симптомы, они должны немедленно связаться со своим врачом. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и, если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата (см. С осторожностью).

Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в рамках клинических исследований, часто наблюдаются следующие симптомы — головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патологические сновидения, а также другие нежелательные явления. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2–4 нед. Пациентов необходимо проинформировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже.

Синдром восстановления иммунитета: данный синдром наблюдался у пациентов, принимающих комбинацию антиретровирусных препаратов, включая эфавиренз. В начале лечения усиление иммунного ответа вследствие терапии может приводить к воспалительной реакции на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции, нуждающиеся в дальнейшей оценке и лечении.

Судороги: у пациентов, получавших эфавиренз, судороги наблюдались крайне редко, включая пациентов с наличием судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим судороги в анамнезе (см. С осторожностью и «Побочные действия»).

Печеночные ферменты: у пациентов с диагностируемым или подозреваемым гепатитом В и С в анамнезе и принимающих препараты, ассоциирующиеся с токсическим воздействием на печень, рекомендуется проводить регулярный контроль активности печеночных ферментов. У пациентов с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз выше уровня, превышающего в 5 раз ВГН, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности (см. «Побочные действия»).

Холестерин: у пациентов, принимающих эфавиренз должен проводиться мониторинг холестерина (см. «Побочные действия»).

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi-Level ТНС, который используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая тесты, применяемые для подтверждения положительных результатов.

Особые группы пациентов

Заболевания печени. В связи с активным влиянием цитохрома Р450 на метаболизм эфавиренза и ограниченным клиническим опытом применения эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени, препарат Стокрин следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями печени (см. С осторожностью).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенное влияние на выведение эфавиренза.

Опыт применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому у этой группы пациентов при применении препарата рекомендуется ведение мониторинга с целью оценки безопасности терапии.

Пациенты пожилого возраста. Поскольку небольшое количество пожилых пациентов включалось в клинические исследования, предположить, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у молодых пациентов, не представляется возможным (см. «Фармакокинетика»).

Дети. Применение эфавиренза у детей младше 3 лет или с массой менее 13 кг не исследовалось. Имеются данные, свидетельствующие о том, что у очень маленьких детей фармакокинетика эфавиренза может быть изменена.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводились исследования, направленные на изучение влияния на способность вождения автомобиля и работы с устройствами. Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение внимания, и/или бессонницу. Пациентов следует предупредить, что если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать вождения автомобиля и управления устройствами.

По рецепту.

Чжэцзян Хуахэй Фармасьютикал Ко., Лтд. Линхэй, Китай.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Мерк Шарп и Доум Б.В. г. Хаарлем, Нидерланды.

Выпускающий контроль качества: Мерк Шарп и Доум Б.В. г. Хаарлем, Нидерланды.