Темодал®

во флаконах темного стекла по 5 или 20 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

во флаконах темного стекла по 5 или 20 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Капсулы 5 мг: размер № 3 с непрозрачными крышечкой зеленого цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «5 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.

Капсулы 20 мг: размер № 2 с непрозрачными крышечкой желтого цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «20 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.

Капсулы 100 мг: размер № 1 с непрозрачными крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «100 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.

Капсулы 140 мг: размер № 0, с непрозрачными крышечкой синего цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «140 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.

Капсулы 180 мг: размер № 0, с непрозрачными крышечкой оранжевого цвета и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «180 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.

Капсулы 250 мг: размер № 0 с непрозрачными крышечкой и корпусом белого цвета. На капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке — «Temodal», на корпусе — «250 mg», торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и две полоски.

Все капсулы содержат порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.

Темодал^® — имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью.

Внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи, не вскрывая, не разжевывая, проглатывая целиком, запивая стаканом воды. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов старше 18 лет)

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темодал^® назначается в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов — не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) — не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала^® во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала^® при комбинированном лечении с лучевой терапией

* Возобновление приема препарата Темодал^® возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов не ниже 100000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается спустя 4 нед после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 последовательных циклов.

Цикл 1: Темодал^® назначается в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза Темодала^® может быть увеличена до 200 мг/м² в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов — не ниже 100000/мкл. Если в цикле 2 доза Темодала™ не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием Темодала^® осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 3 и 4.

На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата Темодал^®) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темодал^® следует проводить, руководствуясь таблицей 4.

Таблица 3

Ступени дозировки Темодала^® при адъювантной терапии

Таблица 4

Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала^® при адъювантной терапии

* Препарат Темодал^® следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет)
Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, препарат Темодал^® назначается в дозе 200 мг/м² 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы Темодала^® при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать лечение Темодалом^® можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее — еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1,0×10⁹/л или тромбоцитов ниже 50×10⁹/л в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение Темодалом^® следует прекратить.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты). В таблице 1 указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не была установлена). Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто — >10%, часто — >1%–<10%, иногда — >0,1%–<1%.

Таблица 1

Побочные эффекты

Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3-й и 4-й степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, — в 14 % случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3х лет) или злокачественная меланома (взрослые). Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме Темодала^®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥10% случаев, часто — ≥1%–<10%, иногда — ≥0,1%–<1%, редко — 0,01%– <0,1% и очень редко — <0,01%.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; иногда — панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3-й или 4-й степени у 19 и 17% соответственно — при глиоме и у 20 и 22% соответственно — при меланоме. Госпитализация больного или/и отмена Темодала^® при этом потребовалась в 8 и 4% случаев соответственно — при глиоме и в 3 и 1,3%  — при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21-м и 28-м днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1–2 нед. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, запор, анорексия; часто — диарея, боль в животе, диспепсия, извращения вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1–2-й (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты — 4%.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто  — сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто — сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко — крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, включая анафилаксию.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто  — снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко — оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii ; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии и необратимое бесплодие.

Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н₂-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других ЛС маловероятно.

Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

При использовании препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено — при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней) в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях — длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот к Темодалу^® неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости симптоматическая терапия.

Исследования применения препарата Темодал^® у беременных не проводилось. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, получавших Темодал^® в дозе 150 мг/м², было отмечено тератогенное действие и токсическое воздействие препарата на плод. В связи с этим Темодал^® не рекомендуется назначать во время беременности.

Не известно, выделяется ли Темодал^® с грудным молоком. Во время лактации следует отказаться от грудного вскармливания либо от приема препарата.

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темодал^® возникает тошнота или рвота, при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темодал^®. Если рвота развилась в первые 2 ч после приема Темодала^®, повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темодал^®, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Темодал^®, особенно в сочетании с ГКС.

Фармакокинетические показатели препарата Темодал^® у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении препарата Темодал^® у больных с выраженным нарушением функции печени (класс III по классификации Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств препарата Темодал^® представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темодал^® таким больным следует проявлять осторожность.

Клинический опыт применения препарата Темодал^® при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей до 18 лет отсутствует. Имеется ограниченный опыт применения препарата Темодал^® при глиоме у пациентов старше 3 лет.

У больных пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пожилым больным Темодал^® следует назначать с осторожностью.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темодал^® и, как минимум, в течение 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Темодал^® пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые их необходимо промыть большим количеством воды.

Такие побочные эффекты препарата, как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами или выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Инструкция по применению

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 26.10.2000, пр. № 12

Показания к применению. Темодал показан для лечения больных мультиформной глиобластомой или анапластической астроцитомой, при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии. Кроме того, Темодал показан в качестве терапевтического средства первого ряда при лечении больных с распространенной метастазирующей злокачественной меланомой. Темодал по перечисленным показаниям должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения подобных заболеваний.

Дозировка и способ применения. Темодал в капсулах предназначен для приема внутрь.

Взрослые: больным, ранее не получавшим химиотерапии, Темодал назначается внутрь, в дозе 200 мг/м² 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд в пределах цикла лечения, составляющего 28 дней. Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м ² в день при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1,5·10⁹/л, а число тромбоцитов не ниже 100·10⁹/л.

Дети: детям в возрасте от 3 лет Темодал назначают внутрь в дозе 200 мг/м² 1 раз в день на протяжении 5 дней в пределах 28-дневного цикла. Для детей, ранее подвергавшихся химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз в день в течение 5 дней. Со следующего цикла доза может быть повышена до 200 мг/м², если не отмечено признаков гематологической токсичности.

Лечение продолжают до прогрессирования заболевания; длительность лечения составляет максимально 2 г.

Темодал следует принимать внутрь натощак, не менее чем за 2 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, а следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Если капсула повреждена, необходимо избегать попадания порошкообразного содержимого капсулы на кожу или слизистые оболочки. При попадании порошка на кожу или слизистую следует промыть это место водой.

Антиэметики можно принимать до или после приема Темодала. Если после приема однократной дозы Темодала отмечена рвота, не следует повторять прием препарата в тот же день.

Противопоказания. Темодал противопоказан лицам, обладающим повышенной чувствительностью к компонентам препарата или к дакарбазину (ДТИК). Темодал противопоказан больным, имеющим признаки выраженной миелосупрессии. Темодал противопоказан беременным и кормящим женщинам.

Применение при беременности и лактации. Изучение Темодала у беременных не проводилось.

Особые предупреждения. Необходимым условием для начала применения Темодала является достижение следующих значений лабораторных показателей: абсолютное число нейтрофилов 1,5·10⁹/л, число тромбоцитов 100·10⁹/л. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21 день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня, далее — еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1,5·10⁹/л, а число тромбоцитов не превысит 100·10⁹/л. Если абсолютное число нейтрофилов ниже 1,0·10⁹/л или число тромбоцитов ниже 50·10⁹/л в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на 1 ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

Больным с сильной рвотой (более 5 приступов в течение 24 ч) может потребоваться проведение антиэметической терапии до начала лечения Темодалом.

Фармакокинетические показатели Темодала у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести, близко сопоставимы. Данных о применении Темодала у больных с выраженным нарушением функции печени (класс III по классификации Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств Темодала представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении Темодала таким больным следует проявлять осторожность.

У больных пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пожилым больным Темодал следует назначать с осторожностью.

Применение Темодала может вызвать сонливость и чувство усталости, тем самым отрицательно сказываться на способности водить автомобиль и управлять сложными механизмами.

Побочное действие. В клинических испытаниях наиболее часто встречавшимися нежелательными явлениями при применении Темодала были желудочно-кишечные расстройства, в частности, тошнота (43%) и рвота (36%). Эти явления обычно были средней или слабой степени выраженности (не более 5 приступов рвоты в сутки), проходили самостоятельно или легко снимались стандартной антиэметической терапией. Сильная тошнота и рвота отмечались в 4% случаев.

В числе прочих часто встречавшихся нежелательных явлений можно назвать утомляемость (22%), запор (17%), головную боль (14%). Сообщалось также об анорексии (11%), диарее (8%), высыпаниях, лихорадке и сонливости (по 6%). Менее частыми (2–5% случаев) нежелательными явлениями были — в порядке убывания частоты — астения, боль, включая боль в животе, головокружение, снижение массы тела, недомогание, одышка, диспепсия, алопеция, озноб, зуд, искажение вкуса и парестезии.

Изменение лабораторных показателей: при лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени. Госпитализация больного и/или отмена Темодала при этом потребовалась в 8 и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3 и 1,3% — при меланоме. Угнетение костного мозга было предсказуемым (проявлялось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями); восстановление происходило быстро — как правило, в течение 1–2 нед. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Взаимодействие. Прием Темодала совместно с ранитидином не приводит к изменению степени всасывания Темодала. Совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов H₂ — рецепторов или фенобарбитала не изменяет клиренс Темодала.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов не проводилось. Однако в связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, маловероятно, чтобы он мог влиять на фармакокинетику других ЛС.

Применение Темодала совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Передозировка. При разовом приеме больших доз Темодала (до 1000 мг/м²) возникали ожидаемые эффекты, такие как нейтропения и тромбоцитопения.

Форма выпуска. Капсулы по 5, 20, 100 или 250 мг, во флаконах из стекла янтарного цвета; флаконы снабжены крышками, не допускающими открывания детьми. Во флаконе 5 или 20 капсул, в коробке 1 флакон.

Условия хранения. При температуре 2–30 °C. Беречь от детей.

Срок годности. 2 года. Препарат с истекшим сроком годности использовать не следует.

Условия отпуска из аптек. По рецепту врача.