Трасилол® 500000 инструкции по формам выпуска
Инструкция к лекарству Трасилол® 500000, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.
Трасилол® 500000, раствор для инфузий
Состав и форма выпуска
| Раствор для инфузий | 1 фл. |
|---|---|
| апротинина концентрированный раствор 500 000 КИЕ | 10 г |
| вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксида или кислоты хлористоводородной 1M раствор, вода для инъекций |
во флаконах по 50 мл; в пачке картонной 1 или 5 флаконов.
Описание лекарственной формы
Прозрачный бесцветный пенистый раствор.
Способ применения и дозы
В/в, только в положении «лежа на спине», медленно (максимальная скорость введения — 5–10 мл/мин). Вводить Трасилол® 500000 следует через магистральные вены, которые не следует использовать для введения других препаратов.
В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций, всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы Трасилола® 500000 следует вводить пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс. КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых Н1- и Н2-рецепторов за 15 мин до введения Трасилола® 500000. В любом случае должны быть обеспечены стандартные неотложные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.
Взрослым пациентам рекомендуется следующий режим дозирования.
Начальная доза, составляющая 1–2 млн КИЕ, вводится в/в медленно в течение 20–30 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1–2 млн КИЕ добавляют к первичному объему аппарата «сердце-легкие». Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.
После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250–500 тыс КИЕ/ч до окончания операции. Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должно превышать 7 млн КИЕ.
Пациенты с нарушением функции почек: по данным клинических исследований, не требуется проводить коррекцию режима дозирования.
Дети: эффективность и безопасность апротинина у детей и подростков не установлена.
Пациенты пожилого возраста: изменения режима дозирования не требуется.
Фармакокинетика
После внутривенного введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным Т1/2 — 0,3–0,7 ч. Конечный Т1/2 составляет 5–10 ч.
Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175–281 КИЕ/мл у больных, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: в/в нагрузочная доза 2 млн КИЕ, 2 млн КИЕ — на первичный объем инфузии, 500 000 КИЕ — ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной в/в инфузии. При использовании половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110–164 КИЕ/мл.
Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении аппарата искусственного кровообращения и у женщин при операции гистерэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 500 000 до 2 млн КИЕ.
Связывание апротинина с белками плазмы определялось ex vivo на плазме крыс методом ультрацентрифугирования. Примерно 20% препарата, находилось в свободном виде, осуществляя антифибринолитическую активность, тогда как 80% было связано с белками плазмы.
Равновесный объем распределения составляет около 20 л и общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.
Апротинин накапливается в почках и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, и кислых протеогликанов хрящевой ткани.
Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Сmin определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор.
Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.
Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов — коротких пептидных цепей и аминокислот. Активный апротинин выявляется в моче в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы).
После введения 131I-апротинина здоровым добровольцам, в течение 48 ч 25–40% меченой субстанции определялось в виде неактивных метаболитов в моче.
У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлено, коррекции режима дозирования не требуется.
Фармакодинамика
Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладающим антифибринолитическими свойствами. Образуя обратимые стехиометрические комплексы — ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, в результате чего понижает фибринолитическую активность крови.
Ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.
Модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях с использованием аппарата искусственного кровообращения. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.
Ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Уменьшает потерю гликопротеинов (ГП Ib, ГП IIb, ГП IIIa) тромбоцитами и препятствует экспрессии провоспалительных адгезивных гликопротеинов (CD11b) гранулоцитами.
Применение апротинина в хирургии с использованием аппарата искусственного кровообращения уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.
Показания
Профилактика интраоперационной кровопотери и уменьшение объема гемотрансфузии при проведении операций аорто-коронарного шунтирования с использованием аппарата искусственного кровообращения (АИК) у взрослых пациентов.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к апротинину;
- возраст младше 18 лет.
Побочные действия
Аллергические/анафилактические реакции: у пациентов, ранее не применявших апротинин, аллергические/анафилактические реакции развиваются в редких случаях. При повторном применении апротинина риск развития аллергических/анафилактических реакций возрастает до 5%, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 мес. При повторном применении апротинина более чем через 6 мес риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0,9%. Риск развития тяжелых аллергических/анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 мес апротинин применяется более чем 2 раза. Даже если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.
Симптомы аллергических/анафилактических реакций:
Со стороны органов дыхания: астма (бронхоспазм).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипотензия.
Со стороны кожи: крапивница, зуд, сыпь.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота.
В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий — инфузионную терапию, введение адреналина/эпинефрина, кортикостероидов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: при анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов, подвергшихся операции коронарного шунтирования, частота развития инфаркта миокарда в группе пациентов, получавших апротинин, составила 5,8% по сравнению 4,8% в группе плацебо, различие между группами составило 0,98% (апротинин n=3817 и плацебо n=2682 по состоянию на апрель 2005).
В некоторых исследованиях наблюдалась тенденция к повышению частоты развития инфаркта миокарда, ассоциированного с применением апротинина, другие исследования, напротив, выявили меньшую частоту возникновения инфаркта миокарда при использовании Трасилола® 500000.
В многоцентровом исследовании в 2 центрах у пациентов, которым проводили первичное коронарное шунтирование, риск закрытия шунта (окклюзии коронарных артерий) у пациентов, получавших терапию апротинином, был выше по сравнению с применением плацебо. Субанализ показал, что в одном центре причиной явилась неадекватная доза гепарина, в другом — нестандартная технология консервации шунта. Кроме того, не рекомендуется проводить забор крови для определения показателей свертываемости из вены, в которую вводился апротинин. В данном исследовании различий между группами терапии по частоте возникновения инфарктов миокарда или летальных исходов выявлено не было.
Данные о побочных эффектах препарата препарата Трасилол® 5000000 получены из плацебо-контролируемых клинических исследований (апротинин n=3817, плацебо n=2682 по состоянию на апрель 2005) побочные эффекты, полученные из постмаркетинговых сообщений (n=584 по состоянию на апрель 2005), выделены курсивом в таблице.
Побочные эффекты со стороны различных систем организма при применении препарата Трасилол® 500 000
| Системы организма и другие реакции | Частота развития проявлений побочных реакций | |||
|---|---|---|---|---|
| ≥1%–<10% | ≥0,1%–<1% | ≥0,01%–<0,1% | <0,01% | |
| Сердечно-сосудистая | Тахикардия | Ишемия миокарда, тромбоз/окклюзия коронарных артерий, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, тромбозы | Артериальный тромбоз (с возможной манифестацией нарушения функции жизненно важных органов, таких как почки, легкие, головной мозг) | Тромбоэмболия легочной артерии |
| Мочевыделительная | Нарушение функции почек, почечная недостаточность | |||
| Кровь и система кроветворения | ДВС-синдром; коагулопатии | |||
| ЦНС | Психотические реакции, галлюцинации, спутанность сознания | |||
| Аллергические реакции | Аллергические, анафилактические и анафилактоидные реакции | Ринит, конъюнктивит, анафилактические реакции (вплоть до анафилактического шока), рвота (при быстром введении) | ||
| Местные симптомы | Реакции в области инъекции/инфузии; тромбофлебиты | |||
| Прочие | Миалгия |
Взаимодействие
Не следует смешивать с другими препаратами.
Совместим с 20% раствором глюкозы, раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера.
Стептокиназа, урокиназа, алтеплаза: в зависимости от дозы при одновременном применении Трасилол® 500000 уменьшает активность этих препаратов.
Усиливает действие гепарина (добавление к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свертывания цельной крови). Взаимное усиление действия отмечается при совместном назначении апротинина и реомакродекса.
Передозировка
В настоящее время о случаях передозировки препаратом не сообщалось. Антидота к препарату не существует.
Применение при беременности и кормлении грудью
Исследования по применению Трасилола® 500000 в период беременности не проводились. В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного и эмбриотоксического действия препарата. Однако в соответствии с рекомендациями, применение препарата Трасилол® 500000 возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.
Применение Трасилола® 500000 в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при пероральном применении.
Особые указания
При применении апротинина, особенно при повторном применении препарата, возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск. За 10 мин до введения основной дозы Трасилола® 500000, вводится пробная доза, составляющая 1 мл (10 тыс КИЕ). За 15 мин до введения терапевтической дозы возможно применение блокаторов гистаминовых Н1- и Н2-рецепторов. Однако аллергические/анафилактические реакции могут развиться и при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось.
Если при применении препарата возникают реакции гиперчувствительности, введение препарата следует немедленно прекратить и провести стандартные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.
При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием АИК и применением глубокой холодовой кардиоплегии Трасилол® 500000 следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.
Определение времени активированного свертывания не является стандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови и применение апротинина может влиять на результаты различных методик проведения теста. Из-за различия в протоколах рекомендуется принимать минимальные значения теста измерения степени коагуляции (АСТ) — 750 с и АСТ теста с каолином — 480 с в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.
Стандартная доза гепарина, вводимая до канюляции сердца, и количество гепарина, добавляемое к первичному объему в АИК, должна составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.
Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина и рассчитываются по данным титрования протамина. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2,7 ЕД/мл (0,2 мг/кг) или ниже уровня, определенного до применения апротинина.
У пациентов, получавших Трасилол® 500000, нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после прерывания экстракорпорального кровообращения на основании зафиксированного количества введенного гепарина или под контролем метода титрования протамина.
Трасилол® 500000 не является заменителем гепарина.
Препараты для парентерального введения должны проходить визуальный контроль непосредственно перед применением. Не использовать остатки раствора для последующего применения.
Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований
Острая токсичность: применение препарата в высокой дозе (>150000 КИЕ/кг) у крыс, морских свинок, кроликов и собак вызывает снижение АД.
Токсическое влияние на репродуктивную функцию: при в/в введении крысам суточной дозы до 80 000 КИЕ/кг не выявлено токсического влияния на взрослую особь, эмбриотоксичности и фетотоксичности. При введении суточной дозы 100 000 КИЕ/кг не выявлено негативного влияния на рост и развитие потомства. При введении суточной дозы 200 000 КИЕ/кг не выявлено тератогенного эффекта. При в/в введении кроликам суточной дозы до 100 000 КИЕ/кг не выявлено токсического влияния на взрослую особь, эмбриотоксичности и фетотоксичности и тератогенного эффекта.
Не выявлено мутагенного эффекта апротинина при исследовании Salmonella/microsome и В. Subtilis.