Трисеквенс®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. В пластиковом календарном диске, 28 шт. (12 голубых, 10 белых, 6 красных). 1 календарный диск в картонной пачке.

Таблетки голубого цвета: покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «NOVO 280».

Таблетки белого цвета: покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «NOVO 281».

Таблетки красного цвета: покрытые пленочной оболочкой красного цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «NOVO 282».

Внутрь.

Трисеквенс^® — это препарат для постоянного, последовательного применения для ЗГТ. Таблетки, содержащие эстроген, принимают постоянно. Таблетки, содержащие прогестаген, добавляют последовательным образом в течение 10 дней каждого 28-дневного цикла. Следует принимать 1 табл. 1 раз в сутки, без перерыва, предпочтительно в одно и то же время каждый день. Начинают прием таблеток, содержащих эстрадиол (таблетка голубого цвета), в течение 12 дней, после чего в течение последующих 10 дней следует проводить лечение эстрадиол/норэтистероном (таблетка белого цвета) и затем в течение 6 дней следует проводить лечение эстрадиолом (таблетка красного цвета). Во время фазы действия таблетки красного цвета происходит регулярное отделение функционального слоя эндометрия. После приема последней таблетки красного цвета лечение продолжают, принимая на следующий день первую таблетку голубого цвета из новой упаковки.

Женщины с аменореей, не принимающие препараты ЗГТ, или женщины с нерегулярными кровотечениями, или женщины, переводимые с непрерывной терапии комбинированными препаратами ЗГТ, могут начинать лечение препаратом Трисеквенс^® в любой удобный день. Женщинам, переходящим с другого режима последовательной ЗГТ или женщинам, все еще продолжающим курс последовательной ЗГТ, лечение препаратом Трисеквенс^® следует начинать на 5-й день периода. Для начала и продолжения лечения симптомов постменопаузы следует назначать самую низкую эффективную дозу на самый короткий срок (см. «Особые указания»). Назначение более высокой дозы комбинированного препарата может быть показано, если реакция на прием после 3 мес лечения недостаточна для удовлетворительного облегчения симптомов.

Если пациентка забыла принять одну таблетку, то забытую таблетку не следует принимать. Пропуск приема препарата может увеличить вероятность возобновления вагинального кровотечения и появления мажущих вагинальных выделений.

Во всех случаях следует, по крайней мере, 1 раз в год проводить тщательную оценку соотношения риска и преимуществ и продолжать ЗГТ только до тех пор, пока преимущества от применения препарата превышают риск развития связанных с ним побочных эффектов.

Опыт клинического применения препарата

К побочным действиям, наиболее часто встречающимся в клинических исследованиях препарата Трисеквенс^®, относятся вагинальные кровотечения и боли/болезненность в молочных железах, о которых сообщают приблизительно от 10 до 20% пациенток. Вагинальные кровотечения обычно имели место в первые месяцы лечения. Боль в молочных железах обычно исчезала после нескольких месяцев лечения. Все неблагоприятные явления, наблюдавшиеся в рандомизированных клинических исследованиях препарата Трисеквенс^® или аналогичных препаратов ЗГТ с большей, по сравнению с плацебо, частотой, и которые, по общему мнению, возможно связаны с ЗГТ, представлены ниже со следующей частотой: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто — боли или болезненные ощущения в молочных железах, нарушения менструального цикла или меноррагия; часто — отек или увеличение молочных желез, увеличение или рецидив фиброаденомы матки или развитие первичной фиброаденомы матки; нечасто — гиперплазия эндометрия, дисменорея.

Инфекции и инвазии: часто — вагинальный кандидоз или вагинит.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — задержка жидкости.

Со стороны психики: часто — депрессия или обострение депрессии; нечасто — нервозность.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, мигрень или обострение мигрени.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, боль в животе, метеоризм или ощущение дискомфорта в брюшной полости; нечасто — метеоризм или вздутие живота.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боли в спине, судороги в икроножных мышцах.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — периферические отеки, увеличение массы тела.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности.

Со стороны сосудов: нечасто — тромбофлебит поверхностных вен; редко — легочная эмболия, тромбофлебит глубоких вен.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, гирсутизм или угри, зудящая сыпь или крапивница.

Прочие: нечасто — отсутствие эффекта действия препарата.

Опыт пострегистрационного применения препарата

В дополнение к вышеперечисленным побочным реакциям, возникающим при приеме препарата Трисеквенс^®, ниже перечислены те побочные реакции, которые возможно относятся к лечению препаратом Трисеквенс^®. Частота появления таких побочных реакций может быть классифицирована как очень редко (<1/10000 пациенто-лет).

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): рак эндометрия.

Со стороны психики: бессонница, беспокойство, изменение либидо.

Со стороны нервной системы: головокружение, нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения.

Со стороны сосудов: усугубление артериальной гипертензии.

Со стороны сердца: инфаркт миокарда.

Со стороны ЖКТ: диспепсия, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит, желчно-каменная болезнь, обострение желчно-каменной болезни.

Со стороны кожи и подкожных тканей: себорея, сыпь, ангионевротический отек.

Со стороны половых органов и молочной железы: вульвовагинальный зуд.

Прочие: снижение массы тела, повышение АД.

Рак молочной железы

Согласно данным большого числа эпидемиологических исследований и одного рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, проведенного организацией «Право Женщин на Здоровье» (WHI), общий риск развития рака молочной железы возрастает с увеличением продолжительности курса ЗГТ.

Оценка относительного риска, полученная при повторном анализе оригинальных данных 51 эпидемиологического исследования (в которых более 80% женщин проходили курс ЗГТ только эстрогеном) и результат анализа данных эпидемиологического исследования «Миллион женщин» (MWS, Million Women Study), практически одинаковы: 1,35 (доверительный интервал 95%, 1,21–1,49) и 1,3 (доверительный интервал 95%, 1,21–1,4) соответственно.

Результаты отдельных эпидемиологических исследований свидетельствуют в целом о более высоком риске развития рака молочной железы у женщин, проходящих курс комбинированной ЗГТ (эстроген плюс прогестаген), в сравнении с теми, кто принимал только эстрогены.

Данные исследования MWS свидетельствуют о том, что в сравнении с женщинами, никогда не проходившими курс ЗГТ, применение различных типов комбинированной (эстрогены плюс прогестаген) ЗГТ ассоциировано с более высоким риском развития рака молочной железы (RR=2, при 95% доверительном интервале 1,88–2,12), в сравнении с теми, кто принимал только эстрогены (RR=1,3, при 95% доверительном интервале 1,21–1,4) или принимал тиболон (RR=1,45, при 95% доверительном интервале 1,25–1,68).

По данным исследования WHI, для всех женщин, проходивших курс комбинированной (эстрогены плюс прогестаген) ЗГТ в течение 5,6 лет, риск составил 1,24 (95% доверительный интервал 1,01–1,54) в сравнении с плацебо.

Абсолютные показатели рисков, рассчитанные по данным исследований MWS и WHI, представлены ниже.

Используя известную в среднем долю заболевания женщин раком молочной железы в развитых странах, в исследовании MWS установили следующее.

1. Рак молочной железы диагностируется примерно у 32 из 1000 женщин, не применяющих ЗГТ, в возрасте между 50 и 64 годами.

2. На 1000 женщин, проходящих или недавно прошедших курс ЗГТ, число дополнительных случаев развития рака молочной железы в течение соответствующего периода составит: при заместительной терапии только эстрогеном — между 0 и 3 (наиболее точная оценка — 1,5) при 5-летнем курсе; между 3 и 7 (наиболее точная оценка — 5) при 10-летнем курсе; при комбинированной, эстроген плюс прогестаген, ЗГТ — между 5 и 7 (наиболее точная оценка — 6) при 5-летнем курсе; между 18 и 20 (наиболее точная оценка — 19) при 10-летнем курсе.

В исследовании, проведенном WHI, установлено, что после курса лечения продолжительностью 5,6 лет у женщин в возрасте между 50 и 79 годами, развитие 8 дополнительных случаев инвазивного рака молочной железы на 10000 женщин может быть обусловлено комбинированной, эстроген плюс прогестаген, ЗГТ (СЕЕ+МРА). На основании проведенных в исследовании вычислений установлено следующее.

1. На 1000 женщин, принимавших плацебо, примерно 16 случаев развития инвазивного рака молочной железы может быть диагностировано за 5 лет.

2. На 1000 женщин, которые принимали комбинированную, эстроген плюс прогестаген, ЗГТ (СЕЕ+МРА), число дополнительных случаев могло составить от 0 до 9 (наиболее точная оценка — 4) за 5 лет применения.

Число дополнительных случаев развития рака молочной железы у женщин, которые принимают препараты ЗГТ, аналогично для женщин, которые начали ЗГТ, независимо от возраста к началу терапии (возраст между 45 и 65 годами).

Рак эндометрия

Риск возникновения гиперплазии эндометрия и рака эндометрия у женщин с интактной маткой возрастает с увеличением продолжительности приема исключительно эстрогенов. В соответствии с данными эпидемиологических исследований по наиболее точной оценке риска ожидается, что примерно у 5 из 1000 женщин, не проходивших курс ЗГТ, может быть диагностирован рак эндометрия в возрасте между 50 и 65 годами. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена, увеличение риска развития рака эндометрия среди пациенток, принимающих исключительно эстроген, по имеющимся данным варьируется от 2 до 12 раз, в сравнении с пациентками, не принимающими эстрогены. Добавление прогестагена к монотерапии только эстрогеном существенно снижает этот риск.

К другим побочным реакциям, о которых сообщалось в связи с лечением комбинацией эстроген/прогестаген, относятся следующие.

Со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, экссудативная полиморфная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура.

Возможная деменция (см. «Особые указания»).

Метаболизм эстрогенов и прогестагенов может возрастать при сопутствующем использовании веществ, известных в качестве индукторов изоферментов лекарственного метаболизма, в частности изоферментов цитохрома Р450, таких как противоэпилептические средства (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антибиотики (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Несмотря на то, что ритонавир и нелфинавир известны как мощные ингибиторы, при сопутствующем использовании со стероидными гормонами они проявляют стимулирующие свойства на метаболизм эстрогенов и прогестагенов.

Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), также могут стимулировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности действия и изменениям характера маточного кровотечения.

ЛС, которые ингибируют активность печеночных микросомальных ферментов метаболизма лекарственных препаратов, например кетоконазол, могут увеличить концентрацию активных веществ препарата Трисеквенс^®.

Симптомы: тошнота и рвота.

Лечение: симптоматическое.

Прием препарата Трисеквенс^® не показан во время беременности. Если беременность наступает на фоне лечения препаратом Трисеквенс^®, то лечение должно быть немедленно прекращено. Данные, основанные на ограниченном количестве случаев беременности, в процессе которой пациентки принимали гормональные препараты, свидетельствуют о неблагоприятном влиянии НЭТ на плод. При дозах, превышающих те, которые обычно используют при ЗГТ, наблюдалась маскулинизация плодов женского пола. Результаты большинства проведенных к настоящему моменту эпидемиологических исследований, относящихся к непреднамеренному воздействию на плод сочетанных композиций эстрогенов и прогестагенов, свидетельствуют об отсутствии тератогенного и фетотоксического действия.

Прием препарата Трисеквенс^® не показан в период грудного вскармливания.

Опыт лечения женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

При решении вопроса о необходимости применения ЗГТ для лечения симптомов постменопаузы, она должна быть начата только при наличии симптомов, снижающих качество жизни пациентки. Частота медицинских осмотров индивидуальна, но не реже 1 раза в 6 мес — для оценки необходимости дальнейшего проведения ЗГТ. Во всех случаях следует, по крайней мере, продолжать ЗГТ только до тех пор, пока преимущества от применения препарата превышают риск развития связанных с ним побочных эффектов.

Медицинское обследование/контроль

Перед началом или возобновлением ЗГТ следует изучить историю болезни пациентки и семейный анамнез. При этом следует провести физикальное обследование (включая органы малого таза и молочные железы) и принять во внимание противопоказания и специальные меры предосторожности при применении. В процессе лечения рекомендуется проводить периодические осмотры пациентки, частоту и объем которых необходимо подбирать под каждую пациентку индивидуально. Необходимо рекомендовать женщинам сообщать о наблюдаемых ими изменениях в молочных железах врачу или медицинской сестре (см. Рак молочной железы). В соответствии с принятой в настоящее время скрининговой практикой следует проводить обследования, включая маммографию, скорректированные в соответствии с индивидуальными клиническими показаниями.

Причины для немедленной отмены лечения

Лечение должно быть прервано в случае обнаружения противопоказания и в следующих ситуациях:

- желтуха или нарушение функции печени;

- значительное повышение АД;

- новый приступ головной боли типа мигрени;

- беременность.

Гиперплазия эндометрия

Риск развития гиперплазии и рака эндометрия возрастает, когда вводятся одни эстрогены в течение длительного периода времени (см. «Побочные действия»). Добавление прогестагена женщинам, не подвергавшимся гистерэктомии, в течение по крайней мере 10 дней на цикл, существенно снижает этот риск. Развитие кровотечения и появление мажущих выделений может иметь место в течение первых месяцев лечения. Если развитие кровотечения или появление мажущих выделений происходит через некоторое время после начала лечения или продолжается после прекращения лечения, то следует исследовать причину этого явления, для чего делают биопсию эндометрия, чтобы исключить возможность злокачественного образования в эндометрии.

Рак молочной железы

Рандомизированное плацебоконтролируемое исследование с WHI, а также эпидемиологические исследования, включая MWS, показали, что существует повышенный риск развития рака молочной железы у женщин, принимающих эстрогены, эстроген-прогестагенные сочетания или тиболон в процессе ЗГТ на протяжении нескольких лет (см. «Побочные действия»). При всех случаях ЗГТ в течение нескольких лет превышающий норму риск становится очевидным, и он возрастает с продолжительностью приема, но возвращается к исходному состоянию в течение нескольких лет (максимум 5) после прекращения лечения.

В исследовании MWS относительный риск возникновения рака молочной железы, связанный с приемом конъюгированных лошадиных эстрогенов или эстрадиола (Е2), был выше, когда прогестаген добавляли либо последовательно, либо постоянно, независимо от вида прогестагена. Данные о существовании различия в риске при различных путях приема препарата отсутствуют.

В исследовании WHI непрерывное применение комбинированного препарата на основе конъюгированного лошадиного эстрогена и медроксипрогестерона ацетата (МПА) ассоциировалось с развитием рака молочной железы, который был незначительно больше в размере и при котором более часто, в сравнении с применением плацебо, имели место метастазы в регионарные лимфатические узлы. При ЗГТ, в особенности при сочетанном лечении эстроген-прогестагеном, наблюдается увеличение плотности маммографических снимков, что может затруднять рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

ЗГТ связывают с более высоким относительным риском развития ВТЭ, а именно, тромбоза вен или легочной эмболии. В одном рандомизированном контролируемом исследовании и в эпидемиологических исследованиях было установлено 2–3-кратное увеличение риска для пациенток, использующих ЗГТ, в сравнении с теми, кто не проходил этот курс лечения. Установлено, что у не проходивших этот курс лечения женщин, число случаев ВТЭ, которое имеет место за 5-летний период, составляет примерно 3 на 1000 женщин в возрасте 50–59 лет и 8 на 1000 женщин в возрасте 60–69 лет. По приблизительной оценке у здоровых женщин, которые использовали ЗГТ в течение 5 лет, число дополнительных случаев ВТЭ за 5 лет составляет 2–6 (наиболее точная оценка — 4) на 1000 женщин в возрасте 50–59 лет и 5–15 (наиболее точная оценка — 9) на 1000 женщин в возрасте 60–69 лет. Наступление этого события более вероятно в первый год ЗГТ, чем в последующий период. К общепризнанным факторам риска развития ВТЭ относятся имеющиеся в личном или семейном анамнезе тяжелая степень ожирения (индекс массы тела ≥30) и системная красная волчанка. Отсутствует единое мнение по поводу возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. Пациентки с наличием в анамнезе ВТЭ или известным тромбофилическим статусом имеют повышенный риск развития ВТЭ. ЗГТ может увеличить степень подобного риска. Необходимо исследовать серьезные случаи тромбоэмболии или периодически повторяющиеся случаи самопроизвольного аборта в персональном или семейном анамнезе для того, чтобы исключить предрасположенность к тромбофилии. До тех пор, пока не будет проведена тщательная оценка тромбофилических факторов или не начато лечение антикоагулянтами, назначение ЗГТ таким больным следует считать противопоказанным. Для назначения ЗГТ тем женщинам, которые уже принимают антикоагулянты, необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск применения ЗГТ. Риск возникновения ВТЭ может временно возрастать при продолжительной иммобилизации, обширной травме или радикальном хирургическом вмешательстве. В послеоперационном периоде должно уделяться тщательное внимание профилактическим мерам по предотвращению случаев ВТЭ. Если плановая операция влечет за собой состояние продолжительной иммобилизации, в частности, оно может иметь место при абдоминальном вмешательстве или ортопедической хирургии нижних конечностей, необходимо рассмотреть возможность временно, за 4–6 нед до операции, приостановить ЗГТ. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока женщина не приобретет полную подвижность.

Если ВТЭ развивается после начала лечения, прием лекарства следует прервать. Сразу же, как только больной заметил возможный тромбоэмболический симптом (болезненная отечность нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка), он должен проинформировать о нем своего врача.

ИБС

На основании рандомизированных контролируемых исследований нельзя сделать выводы о преимуществе постоянного применения лошадиных эстрогенов и МПА. Два больших клинических исследования (WHI и HERS — Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) показали возможность повышенного риска заболеваемости ССС в первый год применения комбинации и в целом не обнаружили преимущества. Для других препаратов ЗГТ имеются только ограниченные данные результатов рандомизированных, контролируемых исследований, оценивающих их действие на заболеваемость ССС или смертность.

Следовательно, остается неясным, распространяется ли это влияние также и на другие препараты ЗГТ.

Нарушение мозгового кровообращения

Крупное рандомизированное клиническое исследование (WHI) выявило в качестве вторичного результата повышенный риск развития ишемического инсульта у здоровых женщин, проходивших непрерывно курс лечения комбинацией лошадиных эстрогенов и МПА. По проведенной оценке у женщин, не проходивших курс ЗГТ, число случаев нарушения мозгового кровообращения, которые могут иметь место на протяжении 5 лет, составляет примерно 3 на 1000 женщин в возрасте 50–59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60–69 лет. У тех женщин, которые в течение 5 лет принимали комбинацию конъюгированных эстрогенов и МПА, число дополнительных случаев нарушения мозгового кровообращения колеблется в диапазоне от 0 до 3 (наиболее точная оценка — 1) на 1000 женщин в возрасте 50–59 лет, и 1–9 случаев на 1000 женщин в возрасте 60–69 лет (наиболее точная оценка — 4). Данные о том, распространяется ли это повышение риска на другие препараты ЗГТ, неизвестны.

Рак яичников

Длительное применение (по крайней мере, в течение 5–10 лет) только препаратов эстрогена при ЗГТ у женщин с удаленной маткой связывают в некоторых эпидемиологических исследованиях с повышенным риском рака яичников. Остается неясным, увеличивает ли длительный прием комбинированных препаратов ЗГТ риск развития рака яичников, по сравнению с риском, обусловленным применением только препаратов, содержащих эстроген.

Другие состояния

Эстрогены могут приводить к задержке жидкости в организме, поэтому пациенты с дисфункцией ССС или почек должны находиться под тщательным наблюдением. Пациенты с терминальной почечной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку ожидается, что уровень циркулирующих активных компонентов при приеме препарата Трисеквенс^® будет увеличиваться.

Женщины с гипертриглицеридемией в анамнезе подлежат тщательному обследованию в процессе ЗГТ, поскольку имеются сообщения о том, что при этом состоянии при лечении эстрогеном отмечены редкие случаи значительного увеличения содержания триглицеридов в плазме, которое приводит к панкреатиту.

Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы, определяемого по содержанию протеинсвязанного йода, концентрации тироксина, (определяемого методом колоночной хроматографии или при радиоиммунологическом исследовании) или трийодтиронина (Т₃) (определяемого при радиоиммунологическом исследовании). Уровень поглощения Т₃ снижается, что указывает на повышение концентрации ТСГ. Концентрации свободного тироксина (Т₄) и Т₃ остаются неизменными. Могут повышаться концентрации других связывающих белков сыворотки крови, в т.ч. кортикоидсвязывающего глобулина, ГСПГ, что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Может повышаться концентрация и других белков плазмы (субстрат ангиотензиногена/ренина, α₁-антитрипсин, церулоплазмин).

Нет неопровержимых доказательств улучшения когнитивной функции. Существует полученное в WHI исследовании некое доказательство существования риска возможной деменции у женщин, которые после 65 лет начали постоянно принимать комбинированный препарат, содержащий лошадиные эстрогены и МПА. Неизвестно, распространяется ли это на женщин в более молодом возрасте в состоянии постменопаузы или на другие препараты ЗГТ.

Трисеквенс^® не обладает контрацептивным действием.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Неизвестно.

Инструкция по использованию календарного диска

1. Установка календаря. Повернуть внутренний диск и установить день недели напротив маленького пластмассового язычка.

2. Как достать первую таблетку. Отломить пластмассовый язычок и, наклонив коробочку, извлечь первую таблетку.

3. Каждый день. Просто поворачивать прозрачный диск по часовой стрелке на один шаг (в направлении стрелки на диске). Наклоняя коробочку, извлекать каждую следующую таблетку. Прозрачный диск можно повернуть только после того, как будет извлечена таблетка, находящаяся напротив отверстия.

Ново Нордиск А/С. DK-2880 Багсваерд, Дания.

Владелец регистрационного удостоверения: Ново Нордиск А/С. DK-2880 Багсваерд, Дания.

Представительство компании «Ново Нордиск А/С»: 119330, Москва, Ломоносовский пр-т, 38, офис 11.

Тел.: (495) 956-11-32; факс: (495) 956-50-13.