Флудара®

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 50 мг. Во флаконах, закупоренных пробками, обкатанных алюминиевым колпачком, с цветной пластмассовой крышкой. 5 фл., помещенных в поддоны (картонные вклейки), помещают в картонную пачку.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. По 5 табл. в блистере из алюминиевой фольги. 2, 3, 4 или 5 блистеров помещают в пластиковый пенал с закручивающейся крышкой. Пенал помещают в картонную пачку.

В/в введение

Флудару^® следует вводить только в/в. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Флудары^® экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата. Рекомендуемая доза флударабина фосфата составляет 25 мг/м² ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.

Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабина фосфата.

Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в/в струйно или разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно примерно в течение 30 мин.

Таблетки

Внутрь, независимо от приема пищи, глотая целиком (не разжевывая, не ломая), запивая водой.

Рекомендованная доза для приема внутрь составляет 40 мг/м² ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Таблетки можно принимать как на пустой желудок, так одновременно с приемом пищи.

Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата. Больным В-клеточным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) Флудара^® должна назначаться до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно — 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

У больных с неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ) лечение Флударой^® рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний, при НХЛ НЗ большинство больных получило не более 8 циклов лечения.

Дети. Эффективность и безопасность применения Флудары^® у детей не установлены.

Нарушение функции почек. При Cl креатинина от 30 до 70 мл/мин необходимо уменьшить дозу на 50%. При проведении терапии у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

Байер Шеринг Фарма АГ, Германия. D-13342, Берлин, Германия.

ООО «ДЖЕНРУС» 125009, Москва, ул. Долгоруковская, 7.

Тел./факс: (495) 502-12-90; 502-12-98.

Претензии потребителей направлять по адресу: Представительство АО «Санофи-авентис груп», 125009 г. Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11

ИНСТРУКЦИЯ по применению

ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 17.04.2003, пр. № 4П

Состав. 1 флакон с лиофилизированным порошком для инъекций содержит:

активные компоненты: флударабина фосфат 50 мг;

вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид.

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

активные компоненты: флударабина фосфат 10 мг;

вспомогательные вещества: МКЦ, моногидрат лактозы, коллоидный диоксид кремния, натрия карбоксиметилцеллюлоза, стеарат магния, гипромеллоза, тальк, диоксид титана, оксид железа желтый, оксид железа красный.

Описание. Белый лиофилизированный порошок.

Таблетки, покрытые оболочкой, от оранжево-розового до розового цвета с буквами «LN», выдавленными в правильном шестиугольнике на одной из сторон.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Флудара содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента, видарабина, 9-бета-D-арабинофуранозиладенин (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

Фармакокинетика. Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и лечебным эффектом препарата у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита — дозозависима.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связывание с белками плазмы крови — незначительное.

После разовой инфузии больным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) стандартной дозы препарата в течение 30 мин C_max 2-фтор-ара-А в плазме, равная 3,5 — 3,7 мкМ, достигается к окончанию инфузии. После пяти введений препарата выявляется умеренное повышение C_max до 4,4–4,8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с T_1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной — 1–2 ч и терминальной — около 20 ч.

После приема внутрь флударабина максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме достигаются примерно через 1–2 ч и составляют примерно 20–30% от уровня, определяемого к концу в/в инфузии. Средняя биодоступность 2-фтор-ара-А находилась в пределах 50–65% после однократного и повторного приема. После одновременного приема 2-фтор-ара-А с пищей наблюдалось незначительное увеличение (< 10%) биодоступности (AUC), незначительное уменьшение C_max 2-фтор-ара-А и увеличение времени достижения C_max, а T_1/2 терминальной фазы не изменялся.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% введенной в/в дозы). У лиц со сниженной функцией почек наблюдается уменьшение общего клиренса, что указывает на необходимость снижения дозы.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ отмечается в среднем к 4 ч и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Концентрация 2-фтор-ара АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме, что указывает на его накопление в опухолевых клетках, T_1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Показания. B-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ). Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Противопоказания. Гиперчувствительность к флударабину фосфату или к другим компонентам препарата; сниженная функция почек с Cl креатинина < 30 мл/мин; декомпенсированная гемолитическая анемия; беременность и период грудного вскармливания.

Меры предосторожности. Флудара должна назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекцией, детям и больным с печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность Флудары у детей, а также у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена), больных старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению Флудары у больных пожилого возраста).

Способ применения и дозы. Раствор для инъекций. Флудару следует вводить в/в. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Флудары экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата.

Рекомендуемая доза флударабина составляет 25 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней при в/в введении. Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. Каждый мл приготовленного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата.

Требуемую дозу, рассчитанную, исходя из поверхности тела больного, набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят в/в струйно или разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно примерно в течение 30 мин.

Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.

Больным ХЛЛ Флудара должна назначаться до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно — 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

У больных НХЛ НЗ лечение Флударой рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ, большинство больных получило не более 8 циклов лечения.

Таблетки: рекомендованная доза флударабина фосфата для приема внутрь составляет 40 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Флудару в таблетках можно принимать как на пустой желудок, так и одновременно с приемом пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой.

Дети. Эффективность и безопасность Флудары у детей не изучены.

Снижение функции почек. При Cl креатинина от 30 до 70 мл/мин доза должна быть уменьшена на 50%, для оценки токсичности необходим постоянный гематологический контроль. Лечение Флударой противопоказано при Cl креатинина <30 мл/мин.

Побочное действие. Частота побочных эффектов приведена ниже в соответствии со следующей градацией: типичные ≥ 1%, редкие ≥ 0,1% и < 1%), очень редкие явления (<0,1%).

Общие реакции. Лихорадка, озноб, инфекция, недомогание, слабость и утомляемость относятся к типичным явлениям.

Со стороны органов кроветворения. Нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (от 3 до 25 дня) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16 день (от 2 до 32 дня). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.

Снижение числа T-лимфоцитов, которое наблюдается при длительном лечении Флударой, может привести к увеличению риска возникновения оппортунистических инфекций, включая инфекции, возникающие в результате реактивации латентных вирусных инфекций, например, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Нарушения метаболизма. В результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гиперкальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и нарушение функции почек. Первым признаком синдрома лизиса опухоли может быть острая боль и гематурия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Периферическая нейропатия. Редко — коматозное и возбужденное состояние, эпилептиформные припадки, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств. Иногда — нарушения зрения. В редких случаях наблюдались неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота.

Со стороны дыхательной системы. Возможна пневмония. Редко — легочные инфильтраты, пневмонит, фиброз легких, сопровождающиеся одышкой, кашлем.

Со стороны системы пищеварения. Может быть тошнота, рвота, анорексия, диарея и стоматит. В редких случаях в результате тромбоцитопении наблюдались желудочно-кишечные кровотечения. Редко отмечалось увеличение в крови уровней ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. В редких случаях сообщалось о развитии сердечной недостаточности и аритмии.

Со стороны мочеполовой системы. Зарегистрированы редкие случаи геморрагических циститов у больных.

Со стороны кожи и придатков кожи. Иногда — кожная сыпь. В редких случаях может развиваться синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Аутоиммунные реакции. Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса) во время или после лечения Флударой.

Передозировка. Симптомы. Высокие дозы Флудары вызывают необратимые изменения в ЦНС, включающие слепоту, кому и смерть. Применение высоких доз также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.

Лечение. Специфические антидоты при передозировке Флудары неизвестны. Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Форма выпуска. Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций в стеклянных флаконах по 50 мл, в пластиковом поддоне 5 флаконов; в пачке картонной 1 поддон. Флаконы для инъекций: прозрачное стекло I типа. Пробка: бутилкаучук.

Колпачок: алюминий с внутренним и наружным лаковым покрытием, цветная пластиковая крышка из пропилена.

Таблетки: таблетки по 10 мг, покрытые оболочкой, в блистере 5 шт., в пластиковом пенале 4 блистера; в пачке картонной 1 пенал.

Срок годности. Стерильный лиофилизат — 3 года. Таблетки — 2 года.

Условия хранения. При температуре не выше 30 °C, в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек. По рецепту врача.

Производитель. Шеринг АГ, Германия.