Фтизопирам®

Изониазид блокирует синтез миколевой кислоты, необходимой для образования клеточной стенки микобактерий туберкулеза, оказывает выраженное бактерицидное действие в основном по отношению к пролиферирующим популяциям микобактерий.

Пиразинамид активен в отношении микобактерий туберкулеза, в зависимости от концентрации и чувствительности микроорганизмов оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие.

Изониазид быстро всасывается после приема внутрь (одновременный прием пищи понижает абсорбцию и биодоступность). C_max в крови после однократного приема внутрь в дозе 300 мг достигается через 1–2 ч. Связывание с белками плазмы — до 10%. T_1/2 — 0,5–1,6 ч (быстрое ацетилирование) или 2–5 ч (медленное ацетилирование), при нарушении функции печени T_1/2 удлиняется. Хорошо проникает в ткани и биологические жидкости организма, в т.ч в костную ткань и спинномозговую жидкость. В печени ацетилируется с образованием неактивных метаболитов. Выводится с мочой в неизмененном виде — 12% (при быстром ацетилировании), 27% (при медленном ацетилировании) и в виде метаболитов. При выраженной почечной недостаточности у пациентов с медленным ацетилированием возможна кумуляция препарата.

Пиразинамид быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. В печени под действием микросомальных ферментов гидролизуется до пиразиноевой кислоты (активный метаболит), которая затем превращается в 5-гидроксипиразиноевую кислоту. C_max в крови после однократного приема внутрь достигается через 1–2 ч (пиразинамид), 4–5 ч (пиразиноевая кислота). Связывание пиразинамида с белками плазмы — 10–20%, пиразиноевой кислоты — 31%. Пиразинамид хорошо проникает в различные органы и ткани, концентрация в спинномозговой жидкости составляет 87–100% плазменной. T_1/2 пиразинамида — около 9,5 ч, пиразиноевой кислоты — около 12 ч, при почечной недостаточности увеличивается до 26 и 22 ч соответственно. Выводится преимущественно почками в течение 72 ч (около 3% — в неизмененном виде, 33% — в виде пиразиноевой кислоты и 36% — в виде других метаболитов).

Туберкулез всех форм и локализаций (лечение, химиопрофилактика, противорецидивная терапия).

Гиперчувствительность, эпилепсия и другие заболевания, сопровождающиеся склонностью к судорогам; гипертоническая болезнь II-III стадии, ИБС, цирроз печени, острый гепатит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, микседема.

Таблетки, 150 мг + 500 мг. В банке из полипропилена (ПЭ), 50 или 100 шт. В контурной ячейковой упаковке, 10 шт. Каждая банка или 5 или 10 контурных ячейковых упаковок в пачке из картона.

25 банок или 100 контурных ячейковых упаковок в коробке из картона (для стационара).

Таблетки: белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрические, с фаской и риской.

Внутрь, после еды, 1 раз в сутки.

Взрослые и дети от 3 лет. Дозирование проводится по изониазиду: 5–10 мг/кг. Препарат применяется ежедневно в период интенсивной терапии (3–4 мес), в последующее время — через день. Общая курсовая доза препарата для каждого больного индивидуальна и зависит от характера заболевания, эффективности лечения и переносимости.

Изониазид. Быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект первого прохождения через печень. T_max изониазида в плазме крови — 1–2 ч, C_max в плазме крови после приема внутрь однократной дозы 300 мг — 3–7 мкг/мл. Связь с белками плазмы незначительная — до 10%. V_d — 0,57–0,76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с медленным ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является индуктором изофермента CYP2E1. T_1/2 для быстрых ацетиляторов — 0,5–1,6 ч; для медленных — 2–5 ч. При почечной недостаточности T_1/2 может возрастать до 6,7 ч. T_1/2 для детей от 1,5 до 15 лет — 2,3–4,9 ч, а у новорожденных — 7,8–19,8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель T_1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение T_1/2 составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5,1 ч (900 мг). При повторных назначениях T_1/2 укорачивается до 2–3 ч.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75–95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов — N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у быстрых ацетиляторов содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у медленных — не более 63%. Небольшие количества выводятся кишечником. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.

Пиразинамид. Быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Связь с белками плазмы — 10–20%. T_max — 1–2 ч. Хорошо проникает в ткани и органы. Метаболизируется в печени, где вначале образуется активный метаболит — пиразиноевая кислота, которая в дальнейшем превращается в неактивный метаболит — 5-гидроксипиразиноевую кислоту. T_1/2 — 8–9 ч. Выводится почками: в неизмененном виде — 3%, в виде пиразиноевой кислоты — 33%, в виде других метаболитов — 36%. Удаляется при гемодиализе.

Противотуберкулезное комбинированное средство.

Изониазид — противотуберкулезное средство; действует бактериостатически. Является пролекарством — микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта₂-ненасыщенных жирных кислот в миколиевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Пиразинамид действует на ген синтетазы I микобактериальной жирной кислоты, участвующий в биосинтезе миколиевой кислоты. Оказывает бактерицидное действие в кислой среде. Проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкуломах. Подвергается ферментативному превращению в активную форму — пиразиноевую кислоту. В кислой среде минимальная подавляющая концентрация пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Туберкулез (любой локализации, у взрослых и детей, лечение и профилактика, в составе комбинированной терапии).

• гиперчувствительность;
• эпилепсия;
• эпилептический синдром;
• бронхиальная астма;
• псориаз;
• хроническая почечная недостаточность;
• острый гепатит;
• лекарственный гепатит;
• печеночная недостаточность (на фоне предшествующего лечения изониазидом);
• цирроз печени;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• микседема;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 3 лет.

С осторожностью: гиперурикемия; подагра; печеночная недостаточность; почечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность; стенокардия; артериальная гипертензия; алкоголизм.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, онемение конечностей, периферическая нейропатия, чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, неврит зрительного нерва, полиневрит, токсический психоз, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, депрессия, судороги, токсическая нейропатия, нарушение памяти.

Со стороны ССС: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту, снижение аппетита, гастралгия, обострение пептической язвы, повышение активности АЛТ, ACT, гипербилирубинемия, билирубинурия, желтуха, гепатомегалия, болезненность в области печени, желтая атрофия печени; токсический гепатит, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: агранулоцитоз, гемолитическая, сидеробластная или апластическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лимфаденопатия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гиперурикемия, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ: гиповитаминоз В₆, пеллагра, гипергликемия, метаболический ацидоз, гинекомастия, обострение подагры.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, фотосенсибилизация, васкулит.

Прочие: гипертермия, акне, повышение концентрации сывороточного железа, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Изониазид снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Изониазид снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Изониазид повышает гепатотоксичность рифампицина.

Изониазид усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома Р450.

ГКС ускоряют метаболизм изониазида в печени и снижают активные концентрации в крови.

Антацидные ЛС (особенно алюминийсодержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

Ингибиторы МАО увеличивают риск побочных эффектов со стороны ЦНС и ССС.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

Изониазид замедляет метаболизм карбамазепина.

Дисульфирам повышает риск развития психических расстройств.

Снижает концентрацию в крови кетоконазола.

Изониазид снижает эффективность пероральных контрацептивных ЛС, глипизида, толбутамида, теофиллина, толазомида, тиамина; подавляет выведение триазолама; снижает концентрацию ионов цинка в крови (увеличивает его выведение).

С осторожностью следует комбинировать изониазид с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными ЛС из-за опасности усиления побочного действия.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида); следует учитывать при назначении в качестве противосудорожного средства при передозировке изониазидом.

Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида в сыворотке крови, замедляя его выведение. Вероятность развития гепатотоксического действия пиразинамида увеличивается при совместном применении с рифампицином.

При одновременном применении пиразинамида с ЛС, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций.

Пиразинамид усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Пиразинамид может повышать концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и снижать эффективность препаратов для лечения подагры, таких как аллопуринол, колхицин, пробеницид, сульфинпиразон.

При одновременном применении с пиразинамидом концентрации в крови и эффективность циклоспорина могут снижаться.

Симптомы: тошнота, рвота, нарушение функции печени, галлюцинации, полиневрит, усиление выраженности побочных эффектов со стороны ЦНС.

Лечение: индукция рвоты или промывание желудка, адекватная гидратация, прием активированного угля, симптоматическая терапия.

В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35–64 года), особенно при ежедневном употреблении этанола. Поэтому ежемесячно необходимо контролировать функцию печени, лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения.

Кроме употребления этанола дополнительными факторами риска являются хронические заболевания печени и послеродовый период; при данных обстоятельствах контроль функции печени (лабораторный и клинический) следует проводить чаще. При проявлении побочных эффектов со стороны печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье) препарат немедленно отменяют.

Пациентам, ранее перенесшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные противотуберкулезные ЛС. При необходимости возобновления терапии, ее начинают после полного разрешения клинических и лабораторных признаков гепатита с последующим постоянным контролем функции печени.

В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации (по динамике содержания в крови и моче). У быстрых ацетиляторов изониазид применяют в более высоких дозах.

Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарский или чеширский), рыбы (особенно тунец, сардинелла, скипджек), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности МАО и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением меди могут быть ложноположительными; на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

При риске развития периферического неврита рекомендуется назначение 10–25 мг/сут пиридоксина.

Необходимо ежемесячно контролировать функцию почек, картину периферической крови, активность АЛТ и концентрацию мочевой кислоты в крови.

У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.

При назначении пациентам с гипопластической анемией необходимо учитывать влияние препарата на время свертывания крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По рецепту.

Открытое акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» (ОАО «АКРИХИН»). 142450, Московская обл., Ногинский р-н, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 29.

Тел./факс: (495) 702-95-03.