Афинитор®

Всасывание. T_max эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) — 1–2 ч. C_max при приеме препарата ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг/нед и выше возрастание C_max происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 до 70 мг препарата.

При приеме эверолимуса в дозе 10 мг с пищей с высоким содержанием жиров AUC и C_max препарата снижались соответственно на 22 и 54%. Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и C_max на 32 и 42% соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимое влияние на показатели элиминации препарата.

Распределение. Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17 до 73%. Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови больных раком, принимающих эверолимус по 10 мг/день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема внутрь эверолимус циркулирует в крови в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами; двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

Экскреция. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC_0–t были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день и от 5 до 70 мг в неделю. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах 2 нед при ежедневном приеме эверолимуса. C_max эверолимуса была пропорциональна дозе при использовании препарата в дозах от 5 до 10 мг в день или неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание C_max было менее чем пропорциональным дозе. T_max в плазме крови составляло 1–2 ч. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC_0–t и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. T_1/2 эверолимуса составляет около 30 ч.

Особые группы пациентов

Нарушения функции печени. При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6, 3,3 и 3,6 раз соответственно при печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек. Существенное влияние величины Cl креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (Cl креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных после трансплантации органов.

Пациенты младше 18 лет. Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с ТС, противопоказано.

У пациентов с СЭГА старше 3 лет индивидуальная равновесная минимальная терапевтическая концентрация эверолимуса была прямо пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,5–14,6 мг/м².

Пациенты старше 65 лет. Существенное влияние возраста больных (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

Расовая принадлежность. Клиренс эверолимуса после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается. По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса после приема внутрь был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.

Влияние экспозиции на эффективность

Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и средней C_min эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состоянии после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях C_min эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

У пациентов с СЭГА было показано, что более высокий уровень минимальной равновесной концентрации был ассоциирован с более выраженным уменьшением объема опухоли; однако, поскольку ответ опухоли на лечение был получен и при C_min 2 нг/мл, после достижения требуемой эффективности повышение дозы препарата может не потребоваться.

Активное вещество препарата Афинитор^® — эверолимус — является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части РI3К/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FКВР12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.

Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксия). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например транскрипционный фактор HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например сосудистый эндотелиальный фактор роста — СЭФР). Сигнальная передача через mTORC1 регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза (ТС) 1 и 2 (TSC1, TSC2). При ТС, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1 и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4,9 мес.

В течение 6 мес у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирование заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

При назначении эверолимуса или плацебо пациентам с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 мес составила 34,2 по сравнению с 8,9%. У пациентов с распространенными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями легкого или ЖКТ, получавших октреотид пролонгированного действия совместно с эверолимусом или плацебо, выживаемость без прогрессирования в течение 18 мес достигла 47,2 и 37,4% соответственно.

Активация mTOR сигнального пути — ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, первично-резистентных или потерявших чувствительность к эндокринной терапии ингибиторами ароматазы или антиэстрогенными препаратами. Исследования показали, что ингибитор mTOR эверолимус (RAD001) при раке молочной железы с активацией пути PI3K/AKT/mTOR может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования в 2,6 раз и соответственно на 64% снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.

Назначение эверолимуса пациентам с ангиомиолипомой почки/почек, ассоциированной с ТС, ведет к статистически значимому уменьшению объема новообразования и замедлению прогрессирования ангиомиолипомы.

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 мес лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% больных объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% — не менее чем на 50%. При этом новые очаги, усиление гидроцефалии, признаки повышения ВЧД и необходимость в хирургическом лечении СЭГА не возникли.

• распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии;
• распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы;
• гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе, в комбинации с ингибитором ароматазы, после предшествующей эндокринной терапии;
• субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов старше 3 лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли;
• ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

• повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• выраженные нарушения функции печени у пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• непереносимость лактозы, тяжелая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 3 лет (субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы) и до 18 лет (остальные показания).

С осторожностью: одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП; тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью) за исключением случаев, когда польза от приема препарата превышает возможный риск; назначение препарата пациентам перед хирургическими вмешательствами, поскольку при применении производных рапамицина, включая препарат Афинитор^®, может замедляться процесс заживления ран.

По рецепту.

Таблетки диспергируемые, 2 мг, 3 мг и 5 мг. В блистере из полиамид/алюминий/ПВХ, 10 шт. 3 блистера в картонной пачке.

Таблетки, 2 мг: круглые плоские, с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «D2» на одной стороне и «NVR» на другой.

Таблетки, 3 мг: круглые плоские, с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «D3» на одной стороне и «NVR» на другой.

Таблетки, 5 мг: круглые плоские, с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «D5» на одной стороне и «NVR» на другой.

Внутрь, 1 раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Диспергируемые таблетки с препаратом Афинитор^® предназначены для приготовления суспензии, не следует проглатывать таблетки целиком, разжевывать или измельчать.

Лечение препаратом Афинитор^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с ТС.

Афинитор^® в диспергируемых таблетках предназначен только для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, и в сочетании с мониторингом концентрации эверолимуса в крови у пациентов. Диспергируемые таблетки быстро растворяются в воде с образованием суспензии, которую можно принимать внутрь с помощью шприца для приема суспензий или маленького стаканчика.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности.

Суспензию можно приготовить в шприце для суспензий или маленьком стаканчике. Следует обеспечить прием полной приготовленной дозы препарата.

Суспензию следует принимать непосредственно после приготовления. Приготовленную суспензию следует утилизировать в том случае, если она хранилась более 60 мин. Для приготовления суспензии следует использовать только воду.

Приготовление раствора с помощью шприца. Требуемое количество диспергируемых таблеток помещают в шприц для суспензий 10 мл. Максимальное количество препарата в одном шприце для приготовления суспензий не должно превышать 10 мг, при необходимости применения более высокой дозы следует использовать несколько шприцев. Набирают около 5 мл воды и 4 мл воздуха. Заполненный шприц помещают в стакан (поршнем вниз) на 3 мин для растворения содержимого. Перед приемом препарата аккуратно переворачивают шприц пять раз, держа шприц кончиком вверх, удаляют излишек воздуха и сразу же медленно вводят содержимое шприца в рот пациента. Для обеспечения приема полной дозы набирают еще раз такой же объем воды и воздуха в шприц, вращая шприц смывают частицы препарата со стенок и вводят содержимое в рот пациента.

Приготовление раствора с помощью стаканчика. Требуемое количество диспергируемых таблеток помещают в маленький стаканчик (максимальный объем — 100 мл), содержащий приблизительно 25 мл воды, и оставляют на 3 мин. Максимальное количество препарата в одном стаканчике не должно превышать 10 мг, при необходимости применения более высокой дозы следует использовать несколько стаканчиков. Не следует дробить или разламывать таблетки. Непосредственно перед приемом препарата аккуратно перемешивают содержимое ложечкой. Для обеспечения приема полной дозы набирают в стакан такой же объем воды, смывают со стенок оставшиеся частицы препарата, перемешивают содержимое этой же ложечкой и дают выпить пациенту.

Подбор дозы препарата Афинитор^® пациентам с СЭГА, ассоциированными с ТС

Пациентам, получающим терапию эверолимусом по поводу СЭГА, надлежит мониторировать концентрацию эверолимуса в крови.

Доза препарата определяется исходя из площади поверхности тела (body surface area — BSA, м²), рассчитанной по формуле Дюбуа.

Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор^® для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4,5 мг/м², округленная до ближайшей дозировки диспергируемых таблеток или таблеток препарата Афинитор^®. Диспергируемые таблетки препарата Афинитор^® различных дозировок можно комбинировать для получения необходимой дозы, однако, комбинировать разные лекарственные формы препарата Афинитор^® (например таблетки и диспергируемые таблетки) с этой целью не следует.

У пациентов, получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА, надлежит контролировать концентрацию эверолимуса в крови.

Концентрацию эверолимуса в крови следует оценить приблизительно через 2 нед после начала лечения. C_min препарата в крови должна находиться в диапазоне 3–15 нг/мл. Доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата. Если концентрация эверолимуса ниже 3 нг/мл, доза препарата может быть увеличена на 2 мг/сут (диспергируемые таблетки) каждые 2 нед с учетом переносимости препарата.

После начала терапии препаратом Афинитор^® объем опухоли СЭГА следует оценивать каждые 3 мес. При индивидуальном подборе дозы следует учитывать ответ опухоли на лечение, концентрацию эверолимуса в крови и индивидуальную переносимость препарата.

После подбора дозы, следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови каждые 3–6 мес у пациентов, у которых площадь поверхности тела меняется, и каждые 6–12 мес у пациентов, у которых площадь поверхности тела остается неизмененной на протяжении всего срока лечения.

Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор^® при развитии нежелательных явлений (НЯ)

Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых НЯ может потребовать временного уменьшения дозы или прекращения терапии. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется использовать дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей (см. таблицу 1). У пациентов, получающих 2 мг/сут препарата Афинитор^®, возможно применение режима дозирования с приемом препарата через день.

Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор^® при развитии НЯ

¹ Степени тяжести: 1 = слабые симптомы; 2 = умеренные симптомы; 3 = тяжелые симптомы; 4 = жизнеугрожающие симптомы.

² Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется использовать дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей.

³ Избегать применения препаратов, содержащих пероксид водорода, йод и производные чабреца в лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления в ротовой полости).

При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу препарата Афинитор^® следует снизить на 50%. У пациентов, получающих 2 мг/сут препарата Афинитор^®, возможно применение режима дозирования с приемом препарата через день. Дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых НЯ. Концентрацию эверолимуса следует проконтролировать через 2 нед после присоединения к терапии умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов P-ГП. При прекращении терапии умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу препарата Афинитор^® следует вернуть к исходной после 2–3 дней «отмывочного» периода и через 2 нед измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

При применении препарата Афинитор^® одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например противоэпилептические препараты, в т.ч. карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) может потребоваться увеличение дозы препарата Афинитор^® для достижения терапевтической концентраций 5–15 нг/мл; следует увеличить суточную дозу препарата Афинитор^® в 2 раза и оценить, хорошо ли препарат переносится пациентом. Через 2 нед следует измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови, при необходимости скорректировать дозу препарата Афинитор^® для достижения терапевтической концентрации 5–15 нг/мл.

При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Афинитор^® следует вернуть к исходной после 3–5 дней «отмывочного» периода, и через 2 нед измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

При применении препарата Афинитор^® одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться на основании фармакокинетических данных увеличение дозы с 10 до 20 мг/сут (может быть на 10–20 мг/сут) с шагом в 5 мг. Предполагается, что при указанном изменении дозы препарата Афинитор^® значение AUC будет соответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3A4, отсутствуют. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Афинитор^® следует вернуть к исходной.

Перевод пациента с одной лекарственной формы на другую

Не следует комбинировать две лекарственные формы препарата Афинитор^®, для достижения оптимальной терапевтической дозы следует применять только одну лекарственную форму.

При переводе пациента с одной лекарственной формы на другую следует подобрать ближайшую из существующих дозировок и через 2 нед измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА

У пациентов с СЭГА следует мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови с использованием валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии.

Рекомендуется по возможности использовать один и тот же метод анализа и лабораторию для терапевтического мониторинга концентрации эверолимуса в плазме крови на протяжении всего периода лечения.

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 2 нед после начала терапии, после любого изменения дозы или формы выпуска препарата или присоединения к терапии ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 или появления признаков нарушения функции печени. C_min эверолимуса в крови должна находиться в пределах 3–15 нг/мл. Дозу необходимо титровать до достижения значения C_min (3–15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации препарата в крови (в диапазоне терапевтической) и оптимального терапевтического эффекта при этом необходимо учитывать переносимость препарата пациентом.

Особые группы пациентов

Пациенты младше 18 лет. При лечении СЭГА у детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как для лечения взрослых пациентов с СЭГА, за исключением пациентов с нарушением функции печени. Применение препарата Афинитор^® пациентам младше 18 лет с нарушениями функции печени противопоказано.

Пациенты ≥65 лет. Коррекция дозы препарата не требуется.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты старше 18 лет с нарушениями функции печени. Нарушение функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) — 75% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки); средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) — 25% от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленное до ближайшей дозировки); тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) — противопоказано. Концентрацию эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 2 нед после начала лечения или после любого изменения функции печени (по классификации Чайлд-Пью). Следует титровать дозу для достижения концентрации препарата в диапазоне от 3 до 15 нг/мл. При изменении степени тяжести нарушения функции печени следует титровать дозу препарата. Доза может быть увеличена для достижения большей концентрации в пределах терапевтического диапазона с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости препарата. Если концентрация эверолимуса ниже 3 нг/мл, доза препарата может быть увеличена на 2 мг/сут с учетом переносимости препарата.

Пациенты младше 18 лет с нарушениями функции печени. Препарат Афинитор^® противопоказан пациентам младше 18 лет с нарушениями функции печени (класс A, B, C по классификации Чайлд-Пью) с СЭГА, ассоциированными с ТС.

Правила применения и приготовления суспензии препарата Афинитор^®

Суспензию готовят с использованием шприца для перорального введения, который не входит в комплект. Для правильного приготовления суспензии с использованием шприца следует внимательно прочитать и тщательно соблюдать данную инструкцию.

Важная информация

Каждый шприц для перорального введения пригоден для приготовления суспензии с дозой препарата от 2 до 10 мг. Если назначена более высокая доза, ее следует разделить и повторить процедуру с использованием того же шприца.

Для приготовления использовать только воду (водопроводная или негазированная бутилированная). После каждого применения промывать шприц для перорального введения чистой водой; между использованиями хранить шприц для перорального введения сухим.

Шприц для перорального введения предназначен только для приготовления суспензии Афинитор^® для приема внутрь.

Приготовление одной дозы суспензии Афинитор^® с использованием шприца для перорального введения

1. Перед тем как готовить лекарственный препарат, следует вымыть и высушить руки.

2. Взять шприц для перорального введения на 10 мл и вынуть из него поршень.

3. Вынуть назначенное количество диспергируемых таблеток (максимум 5 табл. по 2 мг, 3 табл. по 3 мг или 2  табл. по 5 мг) и сразу же поместить их в шприц для перорального введения.

4. Снова вставить поршень в шприц и протолкнуть его внутрь, пока он не упрется в диспергируемые таблетки.

5. Наполнить питьевой стакан водой и отобрать из него примерно 5 мл воды в шприц для перорального введения, медленно оттянув поршень вверх.

Примечание: объем воды в шприце не обязательно должен быть точным. Все диспергируемые таблетки должны быть покрыты водой. Если диспергируемые таблетки остались в сухой верхней части шприца, необходимо аккуратно постучать по шприцу с тем, чтобы они переместились в воду.

6. Перевернуть шприц и ввести в шприц примерно 4 мл воздуха, оттянув поршень вниз.

7. Поместить заполненный шприц в стакан, поставив его на поршень (наконечником вверх). Оставить шприц на 3 мин, чтобы диспергируемые таблетки распались. Переходить к следующей стадии только после того, как 3 мин пройдут и диспергируемые таблетки полностью распадутся.

8. Аккуратно перевернуть шприц несколько раз. Встряхивать шприц для перорального введения не допускается.

9. Удерживая шприц для перорального введения в положении наконечником вверх, аккуратно удалить лишний воздух.

10. Сразу же после этого медленно и аккуратно ввести содержимое шприца для перорального введения в рот пациента.

11. Аккуратно вынуть шприц изо рта пациента.

12. Ввести в шприц примерно 5 мл воды, медленно оттянув поршень вверх.

13. Перевернуть шприц и ввести в шприц примерно 4 мл воздуха, оттянув поршень вниз.

14. Вращая шприц вокруг вертикальной оси, суспендировать оставшиеся частицы лекарственного препарата.

15. Удерживая шприц для перорального введения в положении наконечником вверх, аккуратно удалить лишний воздух.

16. Медленно и аккуратно ввести все содержимое шприца для перорального введения в рот пациента.

17. Вынуть из шприца для перорального введения поршень и тщательно промыть все части водой. До следующего использования хранить их в сухом и чистом месте.

18. Вымыть руки.

Всасывание

T_max эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) — 1–2 ч. C_max при приеме препарата ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме эверолимуса однократно в дозе 20 мг и выше возрастание C_max происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 до 70 мг препарата.

При приеме эверолимуса в дозе 10 мг с пищей с высоким содержанием жиров AUC и C_max препарата снижались соответственно на 22 и 54%. Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и C_max на 32 и 42% соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимое влияние на показатели элиминации препарата.

Относительная биодоступность диспергируемых таблеток

Значение AUC_0–∞ было эквивалентно при приеме диспергируемых таблеток эверолимуса в виде водной суспензии и таблеток эверолимуса с немедленным высвобождением. Минимальные значения концентрации эверолимуса, достигаемые через сутки после приема препарата, были сравнимы для обеих лекарственных форм эверолимуса. C_max эверолимуса при приеме диспергируемых таблеток была несколько ниже: от 64 до 80% от значений, наблюдаемых при приеме таблеток с немедленным высвобождением.

Распределение

Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17 до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови пациентов с раком, принимающих эверолимус по 10 мг/сут. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь эверолимус циркулирует в крови в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

Экскреция

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось почками. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Равновесное состояние

После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC_0–τ были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг/сут и от 5 до 70 мг/нед. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах 2 нед при ежедневном приеме эверолимуса. C_max эверолимуса была пропорциональна дозе при использовании препарата в дозах от 5 до 10 мг в день или неделю. При дозах 20 мг/нед и выше возрастание C_max было менее чем пропорциональным дозе. T_max в плазме крови составляло 1–2 ч. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC_0–τ и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. T_1/2 эверолимуса составляет около 30 ч.

Влияние экспозиции на эффективность

Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и средней C_min эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состоянии после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях C_min эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг. Было показано, что у пациентов с СЭГА увеличение C_min в 2 раза ведет к уменьшению размера опухоли на 13%, при этом статистически значимым считается уменьшение размера опухоли на 5%.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6, 3,3 и 3,6 раза соответственно при печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Существенное влияние величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (Cl креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.

Пациенты ≤18 лет. У пациентов с СЭГА индивидуальная равновесная C_min эверолимуса была прямо пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,35–14,4 мг/м².

У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение C_min эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м² у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.

Пациенты ≥65 лет. Существенное влияние возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

Расовая принадлежность. Клиренс эверолимуса после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается. По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.

Активное вещество препарата Афинитор^® — эверолимус — является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (mammalian target of rapamycin — мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части РI3К/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.

Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например транскрипционный фактор HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например сосудистый эндотелиальный фактор роста — СЭФР). Сигнальная передача через mTORC1 регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). При туберозном склерозе (ТС), генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1 и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 мес лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% — не менее чем на 50%. При этом новые очаги, усиление гидроцефалии, признаки повышения ВЧД и необходимость в хирургическом лечении СЭГА не возникли. Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.

• повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• выраженные нарушения функции печени у пациентов старше 18 лет с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (класс С по классификации Чайлд-Пью) и нарушения функции печени (класс A, B, C по классификации Чайлд-Пью) у пациентов до 18 лет с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами;
• одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП-насоса;
• беременность;
• период кормления грудью.

С осторожностью: одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП; применение препарата у пациентов перед хирургическими вмешательствами (поскольку при применении производных рапамицина, включая препарат Афинитор^®, может замедляться процесс заживления ран); непереносимость лактозы, тяжелая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

При применении препарата наиболее частыми НЯ (частота ≥10%) были стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, тошнота, снижение аппетита, инфекции, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, снижение массы тела, периферические отеки, астения, носовое кровотечение, зуд, рвота, головная боль, гипергликемия, кашель, гиперхолистеринемия, тромбоцитопения, одышка.

Наиболее частыми НЯ 3–4 степени тяжести (частота ≥1%) были: стоматит, гипергликемия, анемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, гипофосфатемия, астения, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, кожная сыпь.

Ниже представлены НЯ, возникавшие при использовании препарата Афинитор^® с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — синусит, средний отит, назофарингит, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, воспаление подкожной клетчатки, пневмония, вирусный гастроэнтерит, стрептококковый фарингит; нечасто — опоясывающий лишай, вирусный бронхит.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолистеринемия; часто — снижение аппетита, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клешни и средостения: часто — кашель, носовые кровотечения; нечасто — пневмонит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит (включает изъязвление слизистой оболочки рта, губ); часто — диарея, тошнота, боль в животе, боль в ротовой области, гастрит, рвота, метеоризм, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — акне, сыпь (включает эритему, эритематозную сыпь, макуло-папуллезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь), акнеформный дерматит, сухость кожи.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, раздражительность, повышение температуры тела, нарушения походки.

Нарушения психики: часто — агрессивность, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, изменение восприятия вкуса.

Со стороны сосудов: часто — повышение АД.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — аменорея, нерегулярный менструальный цикл, маточные кровотечения, влагалищные кровотечения, опсоменорея.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности ЛДГ, повышение концентрации ЛГ в плазме крови; нечасто — повышение концентрации ФСГ в плазме крови.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥10% (по мере убывания): гематологические — увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, снижение абсолютного количества нейтрофилов, тромбоцитопения, лимфопения; биохимические — гиперхолестеринемия, повышение активности ACT, гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ, гипофосфатемия, гипокалиемия.

Большинство из вышеуказанных нежелательных эффектов были легкой (1-я) или средней (2-я) степени тяжести. Отмечались случаи снижения абсолютного количества нейтрофилов 3 степени тяжести.

НЯ, представляющие особый клинический интерес

В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита B, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.

При применении эверолимуса по данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время наблюдения в постмаркетинговый период отмечались случаи почечной недостаточности (в т.ч. с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек.

При применении эверолимуса по данным клинических исследований и спонтанных сообщений, зарегистрированных в пострегистрационный период, отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-ГП-насоса, обеспечивающего выход из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6.

ЛС, которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев при одновременном применении эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3A4) клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не отмечается. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияние симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) на клиренс эверолимуса.

In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента CYP3A4 — циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента CYP2D6 — декстрометорфана. Средняя стационарная C_max эверолимуса при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг/сут или 70 мг/нед более чем в 12–36 раз ниже значений K_i эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6, поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Комбинированное применение эверолимуса и мидазолама (субстрат CYP3A4) приводит к увеличению C_max мидазолама на 25% и возрастанию AUC_0–inf мидазолама на 30%, при этом метаболическое отношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) и T_1/2 мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в ЖКТ, когда оба препарата принимаются в одно и то же время. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь ЛС, которые являются субстратами изофермента CYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других ЛС, являющихся субстратами CYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например в/в, п/к и трансдермально.

Одновременное применение эверолимуса и эксеместана приводит к увеличению C_max, и C_{2 ч} соответственно на 45 и 71%. Тем не менее соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 нед) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространенным раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличение частоты развития побочных эффектов. Маловероятно, чтобы увеличение концентрации эксеместана оказывало влияние на эффективность и безопасность данного ЛС.

Комбинированное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению C_mix октреотида, оказывающее незначительное влияние на клинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокринными опухолями.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Афинитор^® вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

О случаях передозировки препарата не сообщалось. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Лечение: обеспечение наблюдения за больным, а также назначение соответствующей симптоматической терапии.

Препарат Афинитор^® противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания. Во время терапии препаратом Афинитор^® и как минимум в течение 2 мес после завершения терапии следует использовать надежные способы контрацепции.

Лечение препаратом Афинитор^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов P-ГП. Следует избегать применения эверолимуса и мощных индукторов изофермента CYP3A4.

Во время терапии препаратом Афинитор^® и как минимум в течение 2 мес после следует использовать надежные методы контрацепции.

До начала лечения препаратом Афинитор^® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, включая измерения концентрации азота мочевины крови, белка в моче или содержания креатинина в сыворотке крови, проводить клинический анализ крови и определять концентрацию препарата у пациентов с СЭГА. Следует особо тщательно контролировать функцию почек у пациентов с дополнительными факторами риска.

До начала лечения препаратом Афинитор^® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать концентрацию глюкозы. Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала лечения препаратом Афинитор^®. Следует обеспечить особо тщательный и более частый гликемический контроль у пациентов с дополнительными факторами риска.

До начала лечения препаратом Афинитор^® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать содержание форменных элементов крови.

До начала лечения препаратом Афинитор^® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов.

Неинфекционный пневмонит является класспецифичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении препарата Афинитор^® также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Пациентам следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии или наличии минимальных клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение препаратом Афинитор^® без изменения дозы препарата. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов возможно применение ГКС. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе на 50% ниже исходной.

При развитии выраженных симптомов (степень 3 или 4) неинфекционного пневмонита терапию препаратом Афинитор^® следует временно прекратить до уменьшения степени тяжести симптомов до степени 1 и ниже. В клинических исследованиях случаи развития данного осложнения отмечались также и при применении сниженных доз препарата Афинитор^®.

Для купирования симптомов возможно применение ГКС. В зависимости от конкретных клинических условий, после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе на 50% ниже исходной (см. «Способ применения и дозы»). При повторном возникновении симптомов степени тяжести 3, следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом. При симптомах 4-й степени тяжести терапию препаратом Афинитор^® следует прекратить.

Препарат Афинитор^® обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациентов бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших препарат Афинитор^®, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием сепсиса, дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении препарата Афинитор^®, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу. Пациентам с инфекционными заболеваниями перед применением препарата Афинитор^® следует провести надлежащее лечение.

В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию препаратом Афинитор^® следует отменить и начать соответствующую противогрибковую терапию.

У пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор^®, наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт, перекись водорода, йод и тимьян, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует использовать только в случае подтверждения грибковой инфекции.

До начала лечения препаратом Афинитор^® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови натощак. До начала лечения препаратом Афинитор^® следует обеспечить оптимальный контроль концентрации глюкозы в крови.

В случае применения препарата Афинитор у пациентов младше 18 лет следует провести все рекомендованные местным календарем прививок противовирусные вакцинации.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами. Исследования влияния препарата Афинитор^® на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций на фоне приема препарата Афинитор^® (усталость, головокружение, сонливость) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

По рецепту.

Новартис Фарма Штейн АГ. 4332 Штейн, Шаффхаузерштрассе, Швейцария.

Владелец регистрационного удостоверения: Новартис Фарма АГ. Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария.

Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу: 125315, Москва, Ленинградский пр-т, 72, корп. 3.

Тел.: (495) 967-12-70; факс: (495) 967-12-68.

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 3, 6 и 9 блистеров.

Таблетки 5 мг: продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «5» на другой.

Таблетки 10 мг: продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «UHE» на другой.

Внутрь. Афинитор^® следует принимать 1 раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Рекомендуемая доза Афинитора^® составляет 10 мг 1 раз в сутки. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений следует снизить дозу Афинитора^® до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию препаратом.

При применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и Р-ГП дозу Афинитора^® следует снизить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений у больных, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и Р-ГП, дозу Афинитора^® необходимо уменьшить до 5 мг/сут через день.

При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП доза препарата может быть повышена по решению врача постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы — 5 мг).

Предполагается, что при назначении Афинитора^® в дозе 20 мг одновременно с сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП не будет наблюдаться снижение AUC препарата (однако это не подтверждено клиническими данными). При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП Афинитор^® следует назначать в дозе, в которой пациент принимал его до начала лечения сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП.

Пациенты в возрасте ≥65лет: коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек: коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени: у больных с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Child-Pugh) дозу Афинитора^® следует снизить до 5 мг в день.

Всасывание

C_max эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1–2 ч. C_max при приеме от 5 до 10 мг препарата ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание C_max происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и C_max препарата соответственно на 22 и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и C_max на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.

Распределение

Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови больных раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связывание с белками плазмы крови равняется примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

Экскреция

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC_0–t были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день и от 5 до 70 мг в неделю. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. C_max эверолимуса была пропорциональна дозе при использовании препарата в дозах от 5 до 10 мг в день или в неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание C_max было менее чем пропорциональным дозе. T_max в плазме крови составляло 1–2 ч. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC_0–t и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. T_1/2 эверолимуса составляет около 30 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

Пациенты с нарушениями функции печени. Средняя величина AUC у больных с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по классификации Child-Pugh) была в два раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Имелась положительная корреляция между значением AUC с одной стороны и концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением ПВ с другой. Между величинами AUC и концентрацией альбумина в сыворотке крови обнаруживалась отрицательная корреляция. Влияние выраженных нарушений функции печени (класс С по классификации Child-Pugh) на фармакокинетику эверолимуса не изучали.

Пациенты с нарушениями функции почек. Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено. Посттрансплатационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных после трансплантации органов.

Пациенты в возрасте ≤18 лет. Применение препарата у детей и подростков с опухолями в возрасте до 18 лет ранее не изучалось.

Пациенты в возрасте ≥65лет. Существенного влияния возраста больных (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

Влияние расовой принадлежности. Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас, больных раком, при сходной функции печени не различается.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) после приема внутрь был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.

Влияние экспозиции на эффективность. Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4E-BP1 в ткани опухоли и средней C_min эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состояния после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции elF-4G было полным при всех значениях C_min эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

Активное вещество препарата Афинитор^® — эверолимус — является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12–эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.

Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6(S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток — 4Е-связывающий белок (4Е-ВР). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста — СЭФР).

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4,9 мес. В течение 6 мес у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивали влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.

• повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата;
• выраженные нарушения функции печени (класс С по классификации Child-Pugh) (отсутствие данных по эффективности и безопасности);
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и переносимости).

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами P-гликопротеина (Р-ГП-насоса).

С осторожностью: следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.

Афинитор^® не следует применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Поскольку при применении производных рапамицина, включая Афинитор^®, может замедляться процесс заживления ран, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам перед хирургическими вмешательствами.

При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (частота ≥10%) являлись стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, астения, диарея, анорексия, тошнота, воспаление слизистых оболочек, рвота, кашель, периферические отеки, инфекции, сухость кожи, кровотечения из носа, зуд и одышка. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3–4 степени тяжести (частота ≥2%) были: инфекции, стоматит, повышенная утомляемость и пневмонит.

При применении препарата частота отказа от терапии из-за развития НЯ составляла 6%. В клинических исследованиях большинство НЯ, развивавшихся в результате применения препарата и плацебо, имели 1-ю или 2-ю степень тяжести.

НЯ 3-й или 4-й степени тяжести были отмечены у 39% больных, принимавших Афинитор^®.

Ниже представлены НЯ, возникавшие при использовании Афинитора^® (10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — лимфоцитопения; анемия, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — бессонница; иногда — потеря вкусовой чувствительности.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, отек век.

Со стороны ССС: часто — артериальная гипертензия, иногда — застойная сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель, пневмонит, носовое кровотечение, одышка; часто — кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — анорексия, стоматит, диарея, тошнота, рвота, изменения вкуса; часто — сухость во рту, боль в животе, дисфагия, диспепсия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — сыпь, сухость кожи, зуд; часто — ладонно-подошвенный синдром, эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение мочевыделения в дневное время (1,8%).

Со стороны эндокринной системы: часто — обострение имеющегося сахарного диабета; иногда — впервые выявленный сахарный диабет.

Нарушения метаболизма: очень часто — повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина, повышение активности АСТ, АЛТ, снижение концентрации фосфора в крови; часто — повышение концентрации билирубина в крови.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, присоединение вторичных инфекций; часто — обезвоживание, боль в груди; иногда — медленное заживление ран, повышение температуры тела, снижение массы тела.

Также отмечались единичные случаи кровотечений различной локализации 1-й степени тяжести.

При применении эверолимуса отмечались случаи развития гиперчувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, приливами крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).

В клинических исследованиях при применении препарата отмечалось развитие гипергликемии.

В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая летальный исход. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором P-гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с CYP3A4 и/или P-ГП.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора CYP3A4 и смешанного ингибитора CYP2D6.

Препараты, которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при применении вместе с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).

Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение C_max и AUC препарата соответственно в 4,1 и 15,3 раз) у здоровых испытуемых при совместном введении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся сильным ингибитором CYP3A4 и Р-ГП.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или Р-ГП. При применении вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП дозу Афинитора^® следует снизить.

Системная биодоступность препарата у здоровых испытуемых возрастала при одновременном применении с:

- эритромицином (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; C_max и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза);

- верапамилом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; C_max и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2,3 и 3,5 раза);

- циклоспорином (субстрат CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-ГП; C_max и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза).

К другим умеренным ингибиторам CYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые БКК (например, дилтиазем).

Препараты, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении вместе с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП. При необходимости применения Афинитора^® вместе с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить.

У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение C_max на 58% и AUC — на 63%.

Другие сильные индукторы CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный; ГКС: например, дексаметазон, преднизон, преднизолон; некоторые противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ: эфавиренз, невирапин).

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (не является субстратом CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат CYP3A4) на клиренс эверолимуса.

In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата CYP3A4 — циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата CYP2D6 — декстрометорфана. Средняя стационарная C_max эверолимуса при приеме соединения внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12–36 раз ниже значений K_i соединения по ингибирующему действию in vitro на CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию

Следует избегать одновременного применения Афинитора^® с грейпфрутами, грейпфрутовым соком и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Афинитором^® вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

О случаях передозировки препарата не сообщалось.

Лечение: в случае передозировки Афинитора^® необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Лечение Афинитором^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Во время терапии Афинитором^® и как минимум в течение 2-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

До начала лечения Афинитором^® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, включая измерения концентрации азота мочевины крови или содержания креатинина в сыворотке крови и проводить клинический анализ крови.

Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении Афинитора^® также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у больных при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Больным следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение Афинитором^® без изменения дозы препарата. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов могут быть использованы ГКС. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 5 мг/сут. При развитии выраженных симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором^® следует прекратить. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе 5 мг/сут.

Афинитор^® обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у больных бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. У больных, принимавших Афинитор^®, были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, а также грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении Афинитора^®, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу.

Пациентам с грибковыми инфекциями перед назначением Афинитора^® следует провести надлежащее лечение.

У больных, получавших лечение Афинитором^®, наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует использовать только в случае подтверждения грибковой инфекции.

До начала лечения Афинитором^® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови натощак. До начала лечения Афинитором^® следует обеспечить оптимальный контроль уровня глюкозы в крови.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Исследования влияния Афинитора^® на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.

По рецепту.