Интеленс®

По рецепту.

Таблетки, 200 мг. По 60 табл. в белом флаконе из ПЭВП, закрытом алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой, защищающей от случайного открывания детьми; флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем) из расчета 3 мешочка по 2 г на 60 табл. 1 фл. в картонной пачке. На картонную пачку дополнительно может наноситься контроль первого вскрытия в виде наклеек (по одной с 2 сторон картонной пачки).

Таблетки: белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые с гравировкой «Т200» с одной стороны.

Внутрь, после еды. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток Интеленс^®, могут измельчить их и размешать в стакане воды. В этом случае пациент должен немедленно выпить содержимое стакана. Для обеспечения приема полной дозы стакан следует несколько раз ополаскивать водой и полностью выпивать содержимое. При этом следует избегать использования теплой (больше 40°С) воды и газированных напитков.

Взрослые: по 200 мг (1 табл.) 2 раза в день. Максимальная суточная доза — 400 мг.

Пожилые пациенты: имеется ограниченная информация о лечении препаратом Интеленс^® пациентов этой возрастной группы. Коррекция дозы не требуется. У данной категории пациентов препарат Интеленс^® необходимо применять с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции печени: у пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику препарата Интеленс^® не изучали.

Пациенты с нарушениями функции почек: коррекция дозы не требуется.

Пропуск дозы. Если пациент забыл принять очередную дозу препарата Интеленс^® и вспомнил об этом не позже чем через 6 ч после обычного времени приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды и затем следующую в обычное для нее время. Если прошло более 6 ч после обычного времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить лечение по обычной схеме.

Интеленс^® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Всасывание. После приема внутрь с пищей C_max этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.

У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка. Концентрация этравирина не зависит от вида принимаемой пищи (нормальная калорийность — 561 ккал или жирная пища — 1160 ккал). Концентрация препарата была ниже, когда его применяли до еды (на 17%) или натощак (на 51%) по сравнению с его приемом после еды. Таким образом, для поддержания оптимальной концентрации этравирина в плазме необходимо принимать препарат после еды.

Распределение. In vitro около 99,9% этравирина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6%) и α₁-кислым гликопротеином (97,66–99,02%). Распределение этравирина в других жидкостях (например в цереброспинальной жидкости) у людей не изучали.

Метаболизм. Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и в меньшей степени — под действием изоферментов семейства CYP2C, а вслед за этим происходит глюкуронирование.

Выведение. После приема внутрь дозы меченого ¹⁴С-этравирина 93,7 и 1,2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81,2–86,4% принятой дозы. В моче этравирин в неизмененном виде не обнаружен. Конечный элиминационный период этравирина составляет около 30–40 ч.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (от 6 до 18 лет). Фармакокинетика этравирина изучалась у 101 ВИЧ-1-инфицированного пациента данной возрастной группы, которые ранее получали терапию против ВИЧ и имели массу тела не менее 16 кг. Было показано, что экспозиция препарата при применении дозы, соответствующей 5,2 мг/кг дважды в день, сравнима с таковой при применении препарата Интеленс^® взрослыми пациентами в дозе 200 мг дважды в день.

Дети (до 6 лет). В настоящее время проводятся исследования фармакокинетики этравирина у пациентов данной возрастной группы.

Пожилые пациенты. Фармакокинетика этравирина не зависит от возраста исследуемых (от 18 до 77 лет).

Мужчины и женщины. Между мужчинами и женщинами не были обнаружены значимые различия фармакокинетики этравирина.

Раса. Было показано, что раса пациента не влияет на фармакокинетику этравирина.

Нарушение функции печени. Этравирин метаболизируется и элиминируется преимущественно печенью. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Нет необходимости изменять дозу препарата Интеленс^® у данной категории пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику Интеленс^® не изучали.

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В и/или С. Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или С, снижен. Исходя из профиля безопасности этравирина, не требуется коррекция дозы у данной категории пациентов.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику этравирина не изучали. С мочой элиминируется менее 1,2% принятой дозы этравирина. Этравирин в неизмененном виде в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Механизм действия. Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Противовирусная активность in vitro. Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.

Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, Е, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС₅₀) варьирует от 0,7 до 21,7 нмоль. Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы (НтИОТ) залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ННИОТ эфавирензом, делавирдином и невирапином, в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом, ингибитором интегразы ралтегравиром и антагонистом рецепторов CCR5 маравироком.

Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с НИОТ эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Резистентность. Этравирин продемонстрировал сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС₅₀) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС₅₀). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.

Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, Е138К, E138G, V179I, Y181C и M230I.

Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, V179I, Y181C.

Перекрестная резистентность. Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС₅₀ <10 нмоль против 83% из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется проводить лечение делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.

Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 у взрослых пациентов, которые получали антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ННИОТ в составе комбинированной терапии.

• гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата;
• тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью);
• одновременное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ННИОТ (эфавиренз, невирапин, делавирдин, рилпивирин), ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (в т.ч. нелфинавир, индинавир, саквинавир, кроме фосампренавира), ритонавир (при приеме в дозе 600 мг 2 раза в день), комбинация типранавир + ритонавир, противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин), противотуберкулезные препараты (рифампицин, рифапентин), лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью: пожилые пациенты; пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.

Выявленные в ходе клинических исследований

Наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями были: сыпь (10% в группе препарата Интеленс^® по сравнению с 3,5% в группе плацебо); диарея (7% в группе препарата Интеленс^® по сравнению с 11,3% в группе плацебо); гипертриглицеридемия (6,3% в группе препарата Интеленс^® по сравнению с 4,3% в группе плацебо); тошнота (5,2% в группе препарата Интеленс^® по сравнению с 4,8% в группе плацебо).

Данные о безопасности применения препарата Интеленс^®, полученные из клинических исследований, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Со стороны ССС: часто — инфаркт миокарда, повышение АД; нечасто — фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения, анемия.

Со стороны нервной системы: часто — периферическая нейропатия, головная боль, тревога, бессонница; нечасто — судороги, обморок, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, в т.ч. гиперсомния, нервозность, патологические сновидения, нарушения концентрации внимания.

Со стороны органов чувств: нечасто — затуманенное зрение, вертиго.

Со стороны органов дыхания: нечасто — одышка при физической нагрузке, бронхоспазм.

Со стороны ЖКТ: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит; нечасто — панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте, вздутие живота.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — почечная недостаточность.

Со стороны кожи и мягких тканей: очень часто — сыпь; часто — ночная потливость, липодистрофия; нечасто — отеки лица, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной ткани: рабдомиолиз.

Нарушения метаболизма и питания: часто — сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия; нечасто — анорексия, дислипидемия.

Нарушения общего характера: часто — усталость; нечасто — вялость.

Со стороны иммунной системы: нечасто — синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность к препарату.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — гепатит, жировая дистрофия печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности панкреатической амилазы, липазы, АЛТ, ACT, повышение концентрации креатинина, общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, глюкозы и снижение числа нейтрофилов, лейкоцитов.

Самой частой причиной отмены препарата была кожная сыпь. Сыпь чаще всего была легкой или умеренно выраженной, обычно макулезной, макуло-папулезной или эритематозной, как правило, возникала на 2-й нед лечения и редко появлялась после 4-й нед. Чаще всего сыпь не требовала специального лечения и обычно исчезала в течение 1–2 нед на фоне продолжения лечения. Случаи возникновения сыпи на фоне терапии препаратом Интеленс^® чаще отмечались у женщин.

Умеренно выраженными побочными эффектами (не более чем у 0,5% пациентов) были приобретенная липодистрофия, ангионевротический отек, многоформная эритема и геморрагический инсульт. Редко (<0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона и очень редко (<0,01%) — токсический эпидермальный некролиз.

Особые группы пациентов

У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ. У данной группы пациентов препарат Интеленс^® необходимо применять с осторожностью.

Зарегистрированные в постмаркетинговом периоде

Отмечались реакции гиперчувствительности, включая DRESS-симптом, характеризующийся сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (в т.ч. сыпь тяжелой степени или сопровождающаяся повышением температуры тела, общее недомогание, усталость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, гепатит, эозинофилия).

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию этравирина в плазме

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента УДФ-ГТ. ЛС, индуцирующие изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение препарата Интеленс^® и препаратов, которые ингибируют изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.

ЛС, на метаболизм которых влияет этравирин

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс^® и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментом CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и следовательно — ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.

Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19.

Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина, но не является его субстратом.

Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируются с помощью Р-гликопротеина, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и следовательно — усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Лекарственные взаимодействия этравирина с другими антиретровирусными препаратами

ННИОТ (например эфавиренз, невирапин, делавирдин, рилпивирин)

Не рекомендуется использовать Интеленс^® одновременно с другими ННИОТ.

НИОТ

Диданозин (400 мг 1 раз в день): комбинацию можно использовать без коррекции доз. Диданозин принимают натощак, и поэтому его необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема препарата Интеленс^® (который следует принимать после еды).

Тенофовир (300 мг 1 раз в день): комбинацию можно применять без коррекции доз.

Другие НИОТ (например абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин): элиминируются преимущественно почками, и поэтому считается, что этравирин не взаимодействует с указанными препаратами. Данные комбинации можно применять без коррекции доз.

Ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира

Атазанавир (400 мг 1 раз в день): не рекомендуется одновременно применять атазанавир без одновременного приема низкой дозы ритонавира и препарата Интеленс^® (концентрация атазанавира уменьшается на 47%, концентрация этравирина увеличивается на 58%).

Ритонавир: комбинация препарата Интеленс^® с полной дозой ритонавира (600 мг 2 раза в день) может вызвать значимое снижение концентрации этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта препарата Интеленс^®. Учитывая сказанное, не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира и препарата Интеленс^®.

Нелфинавир: одновременное применение может вызвать повышение концентрации нелфинавира в плазме. Не рекомендуется одновременное применение препарата Интеленс^® с нелфинавиром.

Индинавир: одновременное применение может вызвать значительное снижение концентрации индинавира в плазме крови и уменьшение терапевтического эффекта индинавира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Интеленс^® с индинавиром.

Фосампренавир: одновременное применение может вызвать повышение концентрации ампренавира в плазме.

Другие: не рекомендуется применять препарат Интеленс^® с другими ингибиторами протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира (включая саквинавир).

Ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира

Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день): не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и Интеленс^® (концентрация типранавира увеличивается на 24%, концентрация этравирина уменьшается на 82%).

Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс^® и комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться коррекция доз этих препаратов.

Атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 раз в день): Интеленс^® можно применять одновременно с комбинацией атазанавир/ритонавир без коррекции доз.

Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день): Интеленс^® можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир без коррекции доз.

Лопинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы, таблетки, 400/100 мг 2 раза в день): Интеленс^® можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/ритонавир без коррекции доз.

Саквинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы, 1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс^® можно применять одновременно с комбинацией саквинавир/ритонавир без коррекции доз.

Комбинация двух ингибиторов протеазы с одновременным приемом ритонавира

Лопинавир/саквинавир/ритонавир (400–800/1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс^® можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир без коррекции доз.

Антагонисты рецепторов CCR5

Маравирок (300 мг 2 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс^® и маравирока может возникать значительное снижение концентрации маравирока в плазме. При одновременном приеме препарата Интеленс^® с маравироком в отсутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (например ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира) рекомендуемая доза маравирока составляет 600 мг 2 раза в день. Изменение дозы препарата Интеленс^® не требуется.

Маравирок/дарунавир/ритонавир (150/600/100 мг 2 раза в день): в случае применения Интеленс^® и маравирока одновременно с мощным ингибитором изоферментов CYP3A (например ингибиторы протеазы с одновременным приемом ритонавира) для изменения дозы маравирока необходимо обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению, учитывая, что Интеленс^® проявляет свойства индуктора изоферментов CYP3A (аналогично эфавирензу). Изменение дозы Интеленс^® не требуется.

Ингибиторы слияния

Энфувиртид (90 мг 2 раза в день): предполагается, что при одновременном применении Интеленс^® и энфувиртида они не будут взаимодействовать между собой.

Ингибиторы интегразы

Долутегравир (50 мг 1 раз в день), долутегравир/дарунавир/ритонавир (50 мг 1 раз в день + 600/100 мг 2 раза в день), долутегравир/лопинавир/ритонавир (50 мг 1 раз в день + 400/100 мг 2 раза в день): этравирин значительно снижает концентрацию долутегравира в плазме. На основании сравнения полученных данных с данными фармакокинетических исследований этравирина можно предположить, что долутегравир не оказывает влияние на фармакокинетику этравирина. Влияние этравирина на концентрацию долутегравира в плазме снижается при одновременном применении комбинаций дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир и, скорее всего, будет снижаться при приеме комбинации атазанавир/ритонавир. Долутегравир может применяться одновременно с препаратом Интеленс^® только в случае одновременного применения комбинации атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир.

Элвитегравир/ритонавир (150/100 мг 1 раз в день): комбинацию препаратов Интеленс^® и элвитегравир/ритонавир можно использовать без коррекции доз.

Ралтегравир (400 мг 2 раза в день): комбинацию Интеленс^® и ралтегравира можно использовать без коррекции доз.

Лекарственные взаимодействия Интеленс^® с другими препаратами

Антиаритмические средства

Дигоксин (0,5 мг однократно): комбинация дигоксина и препарата Интеленс^® может использоваться без изменений доз. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина в плазме.

Амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (в/в), мексилетин, пропафенон, хинидин: концентрации этих антиаритмических средств могут снижаться при их применении одновременно с препаратом Интеленс^®. При одновременном применении препарата Интеленс^® и антиаритмических средств следует соблюдать осторожность и по возможности проводить мониторинг концентраций последних в плазме.

Антикоагулянты

Варфарин: концентрации варфарина могут изменяться при его применении одновременно с Интеленс^®. Рекомендуется проводить мониторинг МНО при одновременном применении варфарина и препарата Интеленс^®.

Противосудорожные средства

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин: являются индукторами изоферментов системы CYP450. Интеленс^® нельзя использовать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме, которое в свою очередь может привести к утрате терапевтического эффекта Интеленс^®.

Противогрибковые средства

Флуконазол (200 мг 1 раз в день утром): частота побочных эффектов у пациентов, принимающих флуконазол и препарат Интеленс^®, сравнима с таковой у пациентов, принимающих флуконазол и плацебо. Одновременное применение препарата Интеленс^® и флуконазола можно проводить без изменений доз.

Вориконазол (200 мг 2 раза в день): одновременное применение препарата Интеленс^® и вориконазола можно проводить без изменений доз.

Итраконазол, кетоконазол, позаконазол: позаконазол является сильным ингибитором изоферментов CYP3A4 и может вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. Итраконазол и кетоконазол также являются и субстратами изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс^® и итраконазола или кетоконазола может приводить к увеличению концентрации этравирина в плазме. И одновременно с этим концентрации итраконазола или кетоконазола в плазме могут уменьшаться под влиянием этравирина. Одновременное применение этих средств и препарата Интеленс^® можно проводить без изменений доз.

Противомалярийные средства

Артеметер/люмефантрин (80/480 мг, 6 доз по схеме: 0, 8, 24, 36, 48, 60 ч): не требуется коррекция дозы при одновременном приеме препарата Интеленс^® и артеметера/люмефантрина. Тем не менее, следует проявлять осторожность при одновременном приеме этих препаратов, поскольку неизвестно, может ли снижение экспозиции артеметера или его активного метаболита дигидроартемизинина приводить к снижению противомалярийной активности.

Противотуберкулезные препараты

Рифампицин, рифапентин: являются сильными индукторами изоферментов CYP450. Интеленс^® не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и следовательно — привести к утрате его терапевтического эффекта.

Рифабутин (300 мг 1 раз в день): если Интеленс^® не применяется одновременно с ингибитором протеазы, усиленным дозой ритонавира, то Интеленс^® и рифабутин можно применять без коррекции доз. При одновременном применении препарата Интеленс^® с дарунавиром, лопинавиром или саквинавиром с одновременным приемом ритонавира, следует с осторожностью назначать рифабутин в связи с возможным значительным снижением концентрации этравирина в плазме. В таких случаях доза рифабутина должна назначаться в соответствии с указаниями в инструкциях по медицинскому применению ингибиторов протеазы.

Антибактериальные препараты

Азитромицин: исходя из того что азитромицин элиминируется с желчью, не ожидаются лекарственные взаимодействия между азитромицином и Интеленс^®. Одновременное применение азитромицина и препарата Интеленс^® можно проводить без коррекции доз обоих препаратов.

Кларитромицин (500 мг 2 раза в день): этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53%; вместе с тем, концентрация активного метаболита, 14-гидроксикларитромицина, возрастала на 46%. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против комплекса Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого возбудителя может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных MAC, желательно использовать средства, альтернативные кларитромицину, например азитромицин.

Бензодиазепины

Диазепам: применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрации последнего в плазме.

ГКС

Дексаметазон для системного применения: дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта Интеленс^®. Дексаметазон (для системного применения) следует применять с осторожностью или же использовать альтернативные средства, особенно при длительной терапии.

Контрацептивные средства на основе эстрогенов

Этинилэстрадиол, норэтистерон: комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и Интеленс^® можно применять без коррекции доз.

Противовирусные средства

Боцепревир (800 мг 3 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс^® и боцепревира коррекция дозы не требуется. При одновременном применении препарата Интеленс^® и боцепревира либо другого препарата, который может снижать концентрацию этравирина в плазме, следует соблюдать осторожность. Рекомендуется тщательно контролировать вирусологический ответ на лечение вируса гепатита С и ВИЧ. Следует обращаться за информацией к инструкции по применению соответствующего препарата.

Рибавирин: элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с препаратом Интеленс^®.

Телапревир (750 мг каждые 8 ч): при одновременном применении препарата Интеленс^® и телапревира коррекция дозы не требуется.

Лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является сильным индуктором изоферментов цитохрома Р450. Интеленс^® нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и утрате его терапевтического эффекта.

Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины)

Аторвастатин (40 мг 1 раз в день): при одновременном приеме препарата Интеленс^® и аторвастатина дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина увеличивается на 27%).

Правастатин: скорее всего, не взаимодействует с Интеленс^®.

Ловастатин, розувастатин и симвастатин: являются субстратами CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме.

Флувастатин, розувастатин и питавастатин (в меньшей степени): метаболизируются изоферментом CYP2C9, и их одновременное применение с препаратом Интеленс^® может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Блокаторы H₂-рецепторов

Ранитидин (150 мг 2 раза в день): можно использовать одновременно без коррекции доз.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин, сиролимус, такролимус: необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс^® одновременно с системными иммунодепрессантами, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.

Наркотические анальгетики

Метадон (60–130 мг в день): во время одновременного применения с препаратом Интеленс^® и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

Ингибиторы ФДЭ-5

Силденафил, варденафил, тадалафил (50 мг в день): одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 и Интеленс^® может потребовать коррекции дозы ингибиторов ФДЭ-5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации силденафила и N-десметил-силденафила уменьшались на 57 и 41% соответственно).

Антиагреганты

Клопидогрел: превращение клопидогрела до его активного метаболита может быть снижено при совместном применении клопидогрела с препаратом Интеленс^®. Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол (40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.

СИОЗС

Пароксетин (40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.

Данные о передозировке Интеленс^® у человека ограничены.

Симптомы: вероятно, что наиболее частыми симптомами передозировки будут наиболее часто наблюдавшиеся побочные действия, вызванные применением Интеленс^®, такие как сыпь, диарея, тошнота, головная боль.

Лечение: проведение общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости этравирин можно удалить из желудка с помощью индукции рвоты или посредством промывания желудка. С этой целью полезно также введение активированного угля. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому диализ (скорее всего) не приведет к значимому удалению из организма активной субстанции. Специфический антидот этравирина не существует.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения этравирина у беременных женщин не проводились. Исследования на животных не выявили прямое или косвенное негативное влияние этравирина на течение беременности, внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, способен ли этравирин проникать в грудное молоко. Вследствие возможности передачи ВИЧ от матери к ребенку при грудном вскармливании и возникновения у самих кормящих женщин потенциальных побочных эффектов этравирина, ВИЧ-инфицированные женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания.

В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека.

Пациентов нужно поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Интеленс^® пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Лечение препаратом Интеленс^® должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

При применении препарата Интеленс^® следует руководствоваться терапевтическим анамнезом и, где это возможно, результатами определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ННИОТ и НИОТ или НтИОТ, Интеленс^® не рекомендуется использовать в комбинации только с НтИОТ или НИОТ.

Снижение вирусологического ответа на терапию этравирином отмечалось у пациентов с ВИЧ-инфекцией, вызванной штаммами, имеющими одновременно 3 или более мутаций из перечисленных: V90I, A98G, L100I, К101Е/Р, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S. Заключение о значимости отдельных мутаций или сочетаний мутаций должно делаться с учетом дополнительных данных: рекомендуется обращаться к актуальным современным системам интерпретации для оценки результатов теста на резистентность.

Кожные реакции тяжелой степени и реакции гиперчувствительности

При лечении препаратом Интеленс^® возможно возникновение кожных реакций, потенциально угрожающих жизни или приводящих к летальному исходу; имеются также сообщения о редких (<0,1%) случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Также отмечались реакции гиперчувствительности, включая DRESS-синдром, характеризующийся сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (в т.ч. сыпь тяжелой степени или сопровождающаяся повышением температуры тела, общее недомогание, усталость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, гепатит, эозинофилия).

Следует немедленно прекратить прием препарата Интеленс^® при развитии признаков или симптомов серьезных кожных реакций или реакций гиперчувствительности тяжелой степени и далее наблюдать за клиническим состоянием пациента, в т.ч. контролировать активность печеночных трансаминаз и назначать соответствующую терапию. Серьезные кожные реакции или реакции гиперчувствительности тяжелой степени обычно развиваются на 3–6-й нед терапии, и результат в большинстве случаев благоприятный после прекращения терапии препаратом Интеленс^® и после начала терапии ГКС. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обратиться к врачу, если происходят серьезные кожные реакции или реакции гиперчувствительности. Пациенты, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, не должны вновь принимать препарат Интеленс^®. Задержка отмены препарата Интеленс^® после выявления сыпи тяжелой степени может вызвать реакцию, угрожающую жизни пациента.

Сыпь

При лечении препаратом Интеленс^® может возникать кожная сыпь. Чаще всего кожная сыпь бывает легкой или умеренно выраженной, возникает на 2-й нед терапии и редко наблюдается после 4-й нед. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1–2 нед на фоне продолжающегося лечения. Случаи сыпи чаще наблюдались у женщин.

Пожилые пациенты

Опыт применения препарата Интеленс^® у пожилых пациентов ограничен: в III фазе клинических исследований 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше и 53 пациента в возрасте 56–64 лет получали терапию препаратом Интеленс^®. Тип и частота побочных эффектов у пациентов старше 55 лет были схожи с теми, что наблюдались у более молодых пациентов.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Заболевания печени. У пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу препарата Интеленс^® снижать не нужно. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику этравирина не изучали.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или С. Следует соблюдать осторожность при применения препарата Интеленс^® у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, в связи с ограниченными данными по применению этравирина у данной группы пациентов. У данной категории пациентов не может быть исключен повышенный риск увеличения активности ферментов печени.

Заболевания почек. Почечный клиренс этравирина ничтожно мал (<1,2%), и поэтому у пациентов с нарушениями функции почек общий клиренс этого препарата практически не меняется. В данном случае не требуются особые меры предосторожности, не следует снижать дозу препарата Интеленс^®. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому маловероятно, что он будет выводиться в значимых количествах с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.

Перераспределение жировой ткани. У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофия). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время неизвестны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и НИОТ. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследование ВИЧ-инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или латентные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Имеются сообщения о возникновении аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (Базедова болезнь) на фоне восстановления иммунитета. Срок возникновения данных заболеваний широко варьирует; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (появление остеонекроза может быть вызвано в т.ч. применением ГКС, употреблением алкоголя, сильной иммуносупрессией, высоким индексом массы тела), имеются сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции и/или больных, находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах или болевое ограничение в движениях.

Взаимодействия с другими ЛС

Одновременный прием этравирина и комбинации типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день) не рекомендуется из-за значительного фармакокинетического взаимодействия (76% снижение AUC этравирина), которое может значительно снизить эффективность лечения этравирином.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами. В настоящее время нет данных о том, что препарат Интеленс^® может отрицательно влиять на эти функции. Тем не менее, следует учитывать профиль побочных эффектов этого препарата.

По рецепту.

Янссен-Силаг С.п.А., Италия.

Фактический адрес производства: 04010, Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен.

Юридический адрес производства: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23, Италия.

Вторичная упаковка и выпускающий контроль: Янссен-Силаг С.п.А., Италия.

Фактический адрес производства: 04010, Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен.

Юридический адрес производства: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23, Италия или ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА». 450077, Россия, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28.

Тел./факс: (347) 272-92-85.

Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон&Джонсон». 121614, Россия, Москва, ул. Крылатская, 17/2.

Тел.: (495) 755-83-57; факс: (495) 755-83-58.