Ноксафил®

Суспензия для приема внутрь. Во флаконах темного стекла типа IV, закрывающихся навинчивающимися пластиковыми крышками, имеющими защиту от вскрытия детьми, 105 мл. 1 фл. вместе с дозировочной пластиковой ложкой, градуированной на 2,5 и 5 мл в картонной пачке.

Суспензия: белого цвета; допускается наличие полупрозрачных или непрозрачных полутвердых частиц белого цвета.

Внутрь, во время еды. Пациенты, которые не могут совмещать прием препарата с обычной пищей, для улучшения абсорбции позаконазола должны принимать препарат одновременно с приемом жидких нутрицевтиков.

Перед употреблением суспензию необходимо тщательно взболтать.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций. По 200 мг (5 мл) 3 раза в день. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение препаратом Ноксафил^® следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мм³.

Лечение инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных к другим противогрибковым ЛС, или при непереносимости других противогрибковых ЛС. По 400 мг (10 мл) 2 раза в день. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется принимать Ноксафил^® по 200 мг (5 мл) 4 раза в день. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

Лечение орофарингеального кандидоза. 200 мг (5 мл) 1 раз в день — в первый день лечения (вводная доза), затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в день в течение последующих 13 дней.

Лечение орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазолу и/или флуконазолу. По 400 мг (10 мл) 2 раза в день. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.

Увеличение дозы препарата Ноксафил^® свыше 800 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не приводит к изменению фармакокинетических показателей, поэтому коррекция дозы при нарушении функции почек не требуется.

Нарушение функции печени. Соответствующие фармакокинетические данные ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не выработаны. У небольшого числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение T_1/2 позаконазола.

Ниже приведены все связанные с лечением нежелательные явления, зарегистрированные в ходе исследований позаконазола. Следует отметить, что среди пациентов, участвовавших в исследованиях позаконазола, были пациенты, которые принимали препарат не менее 6 или 12 мес. Самыми частыми нежелательными явлениями были тошнота (6%) и головная боль (6%).

Побочные эффекты позаконазола классифицированы по частоте (часто  — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000) и убыванию тяжести в пределах каждой частотной группы.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — нейтропения; нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, нарушение свертываемости крови, кровотечения (неуточненные).

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции; редко — синдром Стивенса-Джонсона, реакции повышенной чувствительности.

Со стороны эндокринной системы: редко — надпочечниковая недостаточность, снижение уровня гонадотропинов.

Со стороны метаболизма и питания: часто — нарушение электролитного баланса, анорексия; нечасто — гипергликемия; редко — почечно-канальцевый ацидоз.

Психиатрические расстройства: редко — психоз, депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — парестезия, головокружение, сонливость, головная боль; нечасто — судороги, нейропатия, гипестезия, тремор; редко — обморок, энцефалопатия, периферическая нейропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто — расплывчатое зрение; редко — диплопия, скотома (дефект поля зрения).

Со стороны слуха и вестибулярного аппарата: редко — нарушение слуха.

Со стороны сердца: нечасто — удлинение интервала QTc/QT, отклонения в ЭКГ, сердцебиение; редко — пируэтная желудочковая тахикардия, внезапная смерть, желудочковая тахикардия, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД, понижение АД; редко — нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен (неуточненный).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редко — легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.

Со стороны ЖКТ: часто — рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, вздутие живота; нечасто — панкреатит; редко — желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение функциональных показателей печени (включая АЛТ, АСТ, билирубин, ЩФ, ГГТ); нечасто — повреждение гепатоцитов; редко — холестаз, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (печеночный тремор), тяжелое поражение печени с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, алопеция; редко — везикулярная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение креатинина в крови; редко — интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — нарушения менструального цикла; редко — боль в молочной железе.

Общие расстройства: часто — лихорадка, астения, утомление; нечасто — периферический отек, слабость, боль в грудной клетке, озноб, недомогание; редко — отек языка, отек лица.

Лабораторные и инструментальные методы исследования: нечасто — изменение сывороточных концентраций других ЛС.

Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные (с частотой 1% каждое) у пациентов с инвазивными микозами, включали изменение концентрации других ЛС, повышение активности ферментов печени, тошноту, сыпь и рвоту.

Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные (с частотой 1% каждое) у пациентов, получавших позаконазол с целью профилактики инвазивных микозов, включали гипербилирубинемию, повышение активности ферментов печени, повреждение гепатоцитов, тошноту и рвоту.

Были отмечены редкие случаи развития пируэтной желудочковой тахикардии у пациентов, принимающих позаконазол.

Редкие случаи развития гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры были отмечены, главным образом, у пациентов, которые дополнительно к лечению основного заболевания получали циклоспорин или такролимус с целью профилактики отторжения трансплантата.

Влияние других ЛС на позаконазол

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения P-гликопротеином (P-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например рифампицин, рифабутин, определенные противоэпилептические средства) P-gp могут повышать или снижать соответственно концентрацию позаконазола в плазме.

Эфавиренз (400 мг 1 раз в день) снижает C_max и AUC позаконазола на 45 и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и эфавиренза, если преимущества такого применения не превышают риска для данного пациента.

Рифабутин (300 мг 1 раз в день) снижает C_max и AUC позаконазола на 57 и 51% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов P450 (например рифампицин), если преимущества совместного применения не превышают риска для данного пациента (cм. Влияние позаконазола на другие ЛС, Рифабутин).

Фенитоин (200 мг 1 раз в день) снижает C_max и AUC позаконазола на 41 и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов P450 (например карбамазепин, фенобарбитал, примидон), если преимущества совместного применения не превышают риска для данного пациента.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы. В случае приема позаконазола совместно с циметидином (400 мг 2 раза в день), C_max и AUC позаконазола могут снижаться на 39%. Эффект связан с уменьшением абсорбции, вероятно вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует избегать совместного применения позаконазола и циметидина, если преимущества совместного применения не превышают риска для данного пациента. Влияние других блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторов протонной помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на концентрацию позаконазола в плазме не изучено, однако из-за вероятного снижения биодоступности позаконазола следует, по возможности, избегать его совместного применения с этими препаратами.

Фосампренавир. Совместное применение фосампренавира и позаконазола может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. Если необходимо совместное применение, рекомендуется тщательно отслеживать возможное развитие грибковой инфекции. Повторный прием фосампренавира (700 мг 2 раза в день в течение 10 дней) снижает C_max и AUC позаконазола (при приеме 200 мг 1 раз в день в первый день, 200 мг 2 раза в день на второй день, далее 400 мг 2 раза в день в течение 8 дней) на 21 и 23% соответственно.

Влияние позаконазола на другие ЛС

Позаконазол является ингибитором изофермента CYP3A4. Прием позаконазола в дозе 200 мг 1 раз в день повышает концентрацию (AUC) мидазолама — субстрата изофермента CYP3A4 — на 83% после его в/в введения. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых в/в, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме при их приеме внутрь не изучено, но можно ожидать, что оно будет намного более выражено, чем при в/в введении субстратов. Если позаконазол применяют совместно с субстратами изофермента CYP3A4, принимаемыми внутрь, которые при повышении концентрации в плазме могут вызвать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и при необходимости снижать их дозу.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты изофермента CYP3A4). Совместное применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, т.к. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, в редких случаях, развитием пируэтной желудочковой тахикардии.

Алкалоиды спорыньи. Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин), что может привести к отравлению — эрготизму. Совместное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые в основном изоферментом CYP3A4 (например симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Применение позаконазола в дозе 50, 100 и 200 мг 1 раз в день в течение 13 дней повышает C_max и AUC симвастатина (40 мг 1 раз в день) в среднем в 7,4–11,4 раза и в 5,7–10,6 раза соответственно. Повышение концентрации в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может быть связано с развитием рабдомиолиза. Совместное применение позаконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых в основном изоферментом CYP3A4, противопоказано.

Алкалоиды барвинка. Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (например винкристин и винбластин), что может вызвать нейротоксические реакции. Поэтому следует избегать совместного применения позаконазола и алкалоидов барвинка, если преимущества комбинированной терапии не превышают риска для данного пациента. При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.

Рифабутин. Позаконазол повышает C_max и AUC рифабутина на 31 и 72% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества комбинированной терапии не превышают риска для данного пациента (см. Влияние других ЛС на позаконазол, Рифабутин). При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать клеточный состав крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например увеит).

Циклоспорин. У пациентов, перенесших пересадку сердца и принимающих стабильную дозу циклоспорина, позаконазол в дозе 200 мг 1 раз в день повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции, и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Позаконазол повышает C_max и AUC такролимуса (разовая доза — 0,05 мг/кг) на 121 и 358% соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения приема позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (например до 1/3 от текущей дозы). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректировать его дозу.

Сиролимус. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг 2 раза в день в течение 16 дней) повышает C_max и AUC сиролимуса (2 мг 1 раз в день) в среднем в 6,7 и 8,9 раза соответственно. При назначении лечения позаконазолом пациентам, принимающим сиролимус, доза последнего должна быть уменьшена (например до 1/10 от принимаемой дозы). При этом необходимо часто мониторировать концентрацию сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать концентрацию сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя при необходимости дозу сиролимуса.

Зидовудин, ламивудин, индинавир. Клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина и индинавира с позаконазолом, в связи с чем коррекция их режима дозирования не требуется.

Антиретровирусные препараты. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг 2 раза в день в течение 7 дней) повышает C_max и AUC атазанавира (300 мг 1 раз в день в течение 7 дней) в среднем в 2,6 и 3,7 раза соответственно. Применение позаконазола у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза в день в течение 7 дней) повышает C_max и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном назначении с ритонавиром (300 мг атазанавира плюс 100 мг ритонавира 1 раз в день в течение 7 дней) — в среднем в 1,5 и 2,5 раза соответственно. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4. Применение позаконазола в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает C_max и AUC мидазолама (0,4 мг в/в 1 раз в день) в среднем в 1,3 и 4,6 раза соответственно. Применение позаконазола в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает C_max и AUC мидазолама (при его в/в введении) в 1,6 и 6,2 раза соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают C_max и AUC мидазолама, применяемого внутрь в дозе 2 мг 1 раз в день, в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, применение позаконазола в дозах 200 и 400 мг увеличивает T_1/2 мидазолама примерно с 3–4 до 8–10 ч при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при назначении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, пациентам, получающим позаконазол.

БКК, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При совместном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием БКК, и при необходимости корректировать дозу этих препаратов.

Дигоксин. Введение других азолов сопровождается повышением концентрации дигоксина в крови. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем следует контролировать его концентрацию при совместном введении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.

Производные сульфонилмочевины. У некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих производные сульфонилмочевины и позаконазол.

У пациентов, получавших позаконазол в дозах до 1600 мг/сут, не выявляли дополнительных нежелательных явлений по сравнению с теми, кто получал более низкие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза в день в течение 3 дней. Нежелательные явления, связанные с передозировкой, у данного пациента отмечены не были.

Позаконазол не выводится при помощи гемодиализа.

Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения позаконазолом. Использование позаконазола во время беременности противопоказано, если преимущества лечения для женщины значительно не перевешивают потенциальный риск для плода.

Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс. Экскреция позаконазола с молоком у людей не изучена. При назначении позаконазола кормление грудью следует прекратить.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения системных грибковых инфекций.

До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако после их получения следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, если необходимо.

Гиперчувствительность. Не имеется информации о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Ноксафил^® пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Печеночная токсичность. Были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например от слабого до умеренного повышения активности АЛТ, АСТ, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови) во время лечения позаконазолом. Эти реакции наблюдали, главным образом, у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями (например онкогематологическими), они не были основанием для прекращения терапии.

Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии. В редких случаях развивались более тяжелые реакции со стороны печени с летальным исходом.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение периода полувыведения препарата может привести к усилению его действия.

Контроль печеночной функции. Пациенты, у которых на фоне терапии препаратом Ноксафил^® отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности определение активности АЛТ, АСТ, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови).

Удлинение интервала QT. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Не следует вводить Ноксафил^® совместно с препаратами, являющимися субстратом для CYP3A4 и удлиняющими интервал QT. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Ноксафил^® пациентам с высоким риском нарушения сердечного ритма, например:

- при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;

- при наличии кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

- при синусовой брадикардии;

- при диагностированной симптоматической аритмии;

- при приеме медикаментов, удлиняющих интервал QT (не указанных в разделе «Противопоказания»).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция, и при необходимости производить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом. Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и если пациент уже принимает препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, то позаконазол должен применяться только в особых случаях.

Рифамициновые антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и циметидин. Концентрация позаконазола может существенно снижаться при применении в комбинации с этими препаратами. Поэтому следует избегать их совместного применения с позаконазолом, если преимущества совместного применения не превышают риска для пациента.

В рекомендуемой суточной дозе препарата Ноксафил^® содержится примерно 7 г глюкозы. Препарат не следует назначать пациентам с синдромом мальабсорбции (нарушенной абсорбцией глюкозы-галактозы).

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией ЖКТ, которая может привести к снижению концентрации препарата в крови (например при выраженной диарее или рвоте), ограничены. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата Ноксафил^® у детей в возрасте до 13 лет не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Данных о влиянии препарата Ноксафил^® на способность управлять автомобилем и другими механизмами не имеется.

Патеон Инк., Канада

Упаковано: 1. Шеринг-Плау С.А., Франция

2. Шеринг-Плау Лабо H.B., Бельгия.

3. Открытое акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» (ОАО «АКРИХИН»). 142450, Россия, Московская обл., Ногинский р-н, г. Старая Купавна, ул. Кирова, 29.

Выпускающий контроль качества: 1. Шеринг-Плау С.А., Франция.

2. Открытое акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» (ОАО «АКРИХИН»).

Претензии потребителей направлять по адресу: ООО «МСД Фармасьютикалс». 115093, Россия, Москва, ул. Павловская, 7, стр. 1.

Тел.: (495) 916-71-00; факс: (495) 916-70-94.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Шеринг-Плау С.А., Франция.