Програф®

в ампулах бесцветного прозрачного стекла (USP тип I) по 1 мл, в контурной ячейковой упаковке 10 шт.; в пачке картонной 1 упаковка.

в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги 10 шт., в алюминиевом пакете 5 блистеров; в пачке картонной 1 алюминиевый пакет.

в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги 10 шт., в алюминиевом пакете 5 блистеров; в пачке картонной 1 алюминиевый пакет.

в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги 10 шт., в алюминиевом пакете 5 блистеров; в пачке картонной 1 алюминиевый пакет.

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: прозрачный бесцветный раствор.

Капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые, размером №5, корпус и крышечка — непрозрачные, светло-желтого цвета, с надпечаткой красного цвета «0,5 mg» на крышечке и «[f]607» на корпусе. Содержимое капсул — белый порошок.

Капсулы 1 мг: твердые желатиновые, размером №5, корпус и крышечка — непрозрачные, белого цвета, с надпечаткой красного цвета «1 mg» на крышечке и «[f]617» на корпусе. Содержимое капсул — белый порошок.

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые, размером №4, корпус и крышечка — непрозрачные, серовато-красного цвета, с надпечаткой белого цвета «5 mg» на крышечке и «[f]657» на корпусе. Содержимое капсул — белый порошок.

Перорально, в/в. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Дозировку Прографа^® необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного.

Програф^®, капсулы по 0,5; 1 и 5 мг

Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на 2 приема (например утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 ч или через 2–3 ч после приема пищи.

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

Програф^®, концентрат для приготовления раствора для в/в введения

Концентрат для в/в введения следует использовать только после разведения его соответствующим растворителем.

Програф^®, концентрат для инфузии, содержащий 5 мг/мл, не следует вводить неразведенным.

Програф^®, концентрат для инфузии, содержащий 5 мг/мл, необходимо развести 5% раствором декстрозы или физиологическим солевым раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы.

Не рекомендуется струйное введение препарата.

Концентрация раствора для инфузий должна варьироваться в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч должен колебаться в пределах 20–500 мл.

Неиспользованный концентрат для инфузий в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить.

Рекомендации по дозировке

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия — взрослые

Пероральную терапию Прографом^® необходимо начинать с дозировки 0,1–0,2 мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 приема (например утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в терапию необходимо начать с дозировки 0,01–0,05 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде в/в инфузии в течение 24 ч.

Первичная иммуносупрессия — дети

Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сут следует разделить на 2 приема (например утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать в/в терапию с дозировки 0,05 мг/кг/сут, в виде в/в инфузии в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия — взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозировка Прографа^® обычно понижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф^® в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозировки в 1,5–2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Лечение отторжения — взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа^® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться понижение дозы Прографа^®.

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия — взрослые

Пациентам, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител), пероральную терапию Прографом^® необходимо начинать с дозировки 0,3 мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 приема (например утром и вечером). Терапию препаратом следует начать примерно через 24 ч после завершения операции.

Пациентам, получающим базисную терапию, рекомендуется начать пероральное применение препарата с дозировки 0,2 мг/кг/сут, разделив ее на 2 приема (например утром и вечером).

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в терапию необходимо начать с дозировки 0,05–0,1 мг/кг/ сут, вводя лекарство в виде в/в инфузии в течение 24 ч.

Первичная иммуносупрессия — дети

До проведения операции препарат назначается детям в дозировке 0,15 мг/кг для приема внутрь. После операции следует проводить в/в терапию препаратом, в дозировке 0,075–0,1 мг/кг/сут, капельно, в течение 24 ч, пока больной не сможет принимать лекарство внутрь, после этого необходимо назначить пероральную терапию в первоначальной дозировке 0,3 мг/кг/сут, разделив на 2 приема.

Поддерживающая терапия — взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозировка Прографа^® обычно понижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф^® в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

В основном, принцип дозирования препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым больным индивидуально. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуется дозировка в 1,5–2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения — взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения проводилось повышение дозировки Прографа^®, назначалась дополнительная глюкокортикостероидная терапия и короткие курсы введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозы Прографа®.

Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф^® смотрите руководство в конце данного раздела «Корректировка дозы препарата у особых популяций пациентов».

Отторжение трансплантата сердца

Первоначальная терапия отторжения

Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сут следует разделить на 2 приема (например утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать в/в терапию с дозировки 0,05 мг/кг/сут, капельно, вводя препарат в течение 24 ч.

Корректировка дозы препарата у особых популяций пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций.

Пациенты с почечной недостаточностью: так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, не требуется корректировки дозы препарата. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и уровень диуреза).

Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином: сопутствующее применение циклоспорина и Прографа^® может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию Прографом^®. Лечение Прографом^® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови больного. На практике лечение Прографом^® начиналось через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероральной дозировки, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (как у взрослых больных, так и у детей).

После перевода пациента на Програф^® необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушений в клиренсе циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема лекарства, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Програф^® является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл.

В клинической практике во время раннего периода после проведения трансплантации минимальный уровень препарата в цельной крови обычно колебался в пределах 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрация препарата в крови должна быть 5–15 нг/мл как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.

Многие из нежелательных лекарственных реакций, заявленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозировки. При пероральном применении частота развития нежелательных лекарственных реакций ниже, чем при в/в введении. Ниже перечислены реакции в нисходящем порядке, в зависимости от частоты развития:

очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000, в т.ч. единичные случаи.

Сердечно-сосудистая система: очень часто — гипертензия; часто — гипотензия, тахикардия, сердечная аритмия и нарушение проводимости, тромбоэмболические и ишемические проявления, стенокардия, заболевания сосудов; нечасто — отклонения в параметрах ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.

Заболевания ЖКТ и печени: очень часто — диарея, тошнота и/или рвота; часто — дисфункция ЖКТ (например диспепсия), отклонения в уровнях ферментов печени, боль в животе, запор, изменения массы тела и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря; нечасто — асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение ткани печени, панкреатит; редко — печеночная недостаточность.

Кровь и лимфатическая система: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушение коагуляции; нечасто — недостаточность гематопоэтической системы, в т.ч. панцитопения, тромботическая микроангиопатия.

Почки: очень часто — нарушение функции почек (например повышение уровня креатинина в сыворотке крови); часто — поражение ткани почек, почечная недостаточность; нечасто — протеинурия.

Метаболизм и электролиты: очень часто — гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; часто — гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, дегидратация; нечасто — гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение уровня амилазы, гипогликемия.

Мышечно-скелетная система: часто — судороги; нечасто — миастения, заболевания суставов.

Нервная система/система органов чувств: очень часто — тремор, головная боль, бессонница; часто — нарушение чувствительности (например парестезия), нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, судороги, раскоординированность, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушение слуха, нарушение мышления, энцефалопатия; нечасто — гипертензия, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушение речи, паралич, кома, глухота; очень редко — слепота.

Система органов дыхания: часто — нарушение респираторной функции (например одышка), плевральный выпот; нечасто — ателектазия, бронхоспазм.

Кожа: часто — зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность; нечасто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Смешанные проявления: очень часто — локализованная боль (например артралгия); часто — жар, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания; нечасто — нарушения со стороны гениталий у женщин, в т.ч. отечность.

Новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в т.ч. развитие вируса Эпштейна-Барр (EBV) — ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Реакции гиперчувствительности: аллергические и анафилактические реакции.

Инфекции: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатия. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь, в основном, у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови намного превышали рекомендуемые максимальные уровни. Другими факторами, которые повышают риск развития таких клинических состояний, являлись: ранее существующее заболевание сердца, применение кортикостероидов, гипертония, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки.

Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получавших Програф^®, отмечено развитие EBV лимфопролиферативных нарушений. У больных, которых перевели на терапию Прографом^®, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию Прографом^®, запрещено сопутствующее применение антилимфоцитарной терапии. У очень маленьких EBV-cepo-негативных детей (в возрасте до 2 лет) отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы больных до начала применения Прографа^® необходимо серологическое определение EBV.

Фармакокинетическое взаимодействие

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 изоэнзимом 3А4 (CYP3A4). Сопутствующее применение лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, снизить или повысить уровни такролимуса в крови.

Такролимус также оказывает широкое и мощное воздействие на CYP3A4 зависимый метаболизм; таким образом, совместное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP3A4 зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих лекарств (например кортизон, тестостерон).

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможное взаимодействие с другими лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (например НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Фармакодинамическое взаимодействие

Сопутствующее применение такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (например аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II типа), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Так как лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать:

- избыточного приема калия;

- применения калийсберегающих диуретиков (например амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Другое взаимодействие

При применении такролимуса вакцины могут обладать меньшей эффективностью, поэтому следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Клинически значимое взаимодействие

Следующее взаимодействие такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдалось при клиническом применении. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, помеченные звездочкой, потребуют изменения дозировки такролимуса почти у всех пациентов. Другие препараты, перечисленные ниже, могут потребовать корректировки дозы в отдельных случаях.

Следующие препараты ингибируют CYP3A4 и было показано, что они повышают уровни такролимуса в крови:

- кетоконазол*, флуконазол*, итраконазол*, клотримазол, вориконазол;*

- нифедипин, никардипин;

- эритромицин*, кларитромицин, джозамицин;

- ингибиторы ВИЧ-протеаз;

- даназол, этинилэстрадиол;

- омепразол;

- антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем;

- нефазодон.

Следующие препараты индуцируют CYP3A4 и было показано, что они понижают уровни такролимуса в крови:

- рифампицин* (рифампин);

- фенитоин*;

- фенобарбитал;

- зверобой продырявленный.

Такролимус повышал уровень фенитоина в крови.

Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови.

Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов совместно с такролимусом:

- амфотерицин В;

- ибупрофен.

Показано, что период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиться синергичные/аддитивные эффекты. По этим причинам не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Взаимодействие с пищей

Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.

Потенциальное взаимодействие

Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р450 3A

На основе результатов исследований in vitro следующие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин и верапамил.

Вещества, индуцирующие систему цитохрома Р450 3A

Карбамазепин, метамизол и изониазид индуцируют цитохром Р450 3A.

Ингибирование такролимусом метаболизма других веществ, опосредованного системой цитохрома Р450 3A.

Так как такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить мерам по защите от беременности.

В щелочной среде такролимус не стабилен. Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий Прографа^® (5 мг/мл), с другими ЛС, которые существенно подщелачивают раствор (например ацикловир и ганцикловир).

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови, повышение сывороточной концентрации креатинина, и увеличение уровней аланин аминотрансферазы.

Лечение: специфический антидот к Прографу^® отсутствует. Если развилась передозировка, необходимо принять стандартные меры купирования и проводить симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективен. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации лекарства. В случаях развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Так как безопасность применения Прографа^® у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать им этот препарат, за исключением случаев, когда возможная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что такролимус выделяется с грудным молоком. Так как нельзя исключить нежелательное воздействие на новорожденных детей, женщины, принимающие Програф^®, не должны кормить ребенка грудью.

В ходе первоначального периода после проведения трансплантации необходимо осуществлять рутинный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровни глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), функция печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определения белков в плазме крови.

Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

При случайном введении в артерию или периваскулярно разведенный концентрат Програф ^®для инфузий по 5 мг/мл может вызвать раздражение в области введения.

Програф^®, концентрат для приготовления раствора для инфузий по 5 мг/мл, содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, которое, как было отмечено, вызывает анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить, вводя восстановленный концентрат Програф^® для инфузий по 5 мг/мл с низкой скоростью или предварительно введя антигистаминный препарат.

Програф^®, капсулы по 0,5; 1 и 5 мг

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

Програф^®, концентрат для приготовления раствора для инфузий, содержащий 5 мг/мл

Такролимус абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой. Трубки, шприцы и любое другое оборудование, которое используется для приготовления и введения Прографа^® , концентрата для инфузий, содержащего 5 мг/мл, не должны содержать поливинилхлорид.

Влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с механизмами. Это воздействие может усиливаться при одновременном приеме Прографа^® с алкоголем.

Astellas Ireland Co. Ltd. (Ирландия), ЗАО «Ортат» (Россия) — для капсул.