Телзир®

Телзир после приема внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и органического фосфата и всасывается через эпителий кишечника. Фармакокинетические свойства ампренавира после одновременного приема препарата Телзир и ритонавира были оценены у здоровых взрослых субъектов и ВИЧ-инфицированных пациентов, при этом между этими двумя группами не было выявлено существенное различие.

Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира посредством ингибирования CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови.

Для детей и подростков суспензия для приема внутрь может приниматься во время еды.

Всасывание

При повторном многократном пероральном приеме препарата Телзир в дозе 1400 мг 2 раза в сутки ампренавир быстро всасывается. C_max при достижении C_ss составляет 4,82 (4,06–5,72) мкг/мл, T_max — 1,3 (0,8–4) ч после приема. Среднее геометрическое значение C_min составляет 0,35 (0,27–0,46) мкг/мл для равновесного состояния, AUC — 16,6 (13,8–19,6) ч·мкг/мл в интервале между приемами препарата. Значение AUC одинаково при приеме натощак любой из лекарственных форм препарата Телзир, при этом величина C_max ампренавира в плазме на 14% выше после приема препарата Телзир в форме суспензии, чем после приема препарата в таблетках. Прием таблеток препарата Телзир вместе с пищей, богатой жирами, не изменяет фармакокинетику ампренавира в плазме по сравнению с приемом препарата натощак. Прием суспензии Телзир вместе с пищей, богатой жирами, уменьшает AUC на 28% и значение C_max на 46% по сравнению с приемом препарата натощак. Взрослым следует принимать суспензию Телзир натощак. Пациенты детского и подросткового возраста должны принимать суспензию Телзир во время еды, что предусмотрено режимом дозирования для данной популяции. Абсолютная биодоступность препарата Телзир у человека не установлена.

Распределение и связь с белками плазмы крови

Кажущийся V_d ампренавира после приема препарата Телзир составляет приблизительно 430 л (6 л/кг, исходя из массы тела 70 кг). Большой V_d объясняется свободным проникновением ампренавира в ткани из системного кровотока. Ампренавир связывается с белками приблизительно на 90%. Он связывается с α₁-кислым гликопротеином (AAG) и альбумином, но обладает более высокой аффинностью к AAG.

Метаболизм

Телзир в организме превращается в ампренавир, который метаболизируется преимущественно в печени с участием фермента CYP3A4, менее 1% ампренавира выводится почками в неизмененном виде.

Выведение

После приема препарата Телзир T_1/2 ампренавира составляет 7,7 ч. Выводится в виде метаболитов (около 75%) через кишечник и около 14% — почками.

Особые группы пациентов

Дети: данные исследований фармакокинетики ампренавира у детей (старше 2 лет) и подростков не отличаются от таковых у взрослых.

Пожилые: фармакокинетика препарата Телзир у пациентов старше 65 лет не исследовалась. При назначении пожилым пациентам необходимо учитывать возможность нарушения функций печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания, а также прием других лекарственных препаратов.

Нарушения функции почек: специальные исследования не проводились. Поскольку малое количество ампренавира (менее 1% от терапевтической дозы) выводится в неизмененном виде почками, то влияние нарушений функции почек на выведение ампренавира должно быть минимальным.

Нарушения функции печени: основным путем выведения ампренавира является кишечник. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные относительно использования препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Проводилось сравнительное фармакокинетическое исследование ВИЧ-1-инфицированных взрослых с нарушениями функции печени легкой или средней степени, получающих Телзир с ритонавиром, и пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести при назначении препарата Телзир 700 мг и ритонавира 100 мг один раз в сутки определялось снижение значения средней концентрации ампренавира в плазме на 24%, значения концентрации общего ампренавира на 65%, а концентрации несвязанного ампренавира приблизительно на 42% по сравнению со значениями у пациентов с нормальной функцией печени, получающих стандартную схему терапии (Телзир 700 мг и ритонавир 100 мг 2 раза в сутки). Таким образом, при режиме дозирования препарата Телзир, применяемом у пациентов с нарушениями функции печени средней степени, не достигаются сравнимые концентрации ампренавира в плазме крови, которые определяются при режиме дозирования Телзир/ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки у пациентов с нормальной функцией печени. Клиренс ампренавира также существенно снижен у пациентов с нарушениями функции печени в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Может потребоваться адекватная коррекция режима дозирования препарата Телзир у пациентов с нарушениями функции печени.

Фосампренавир является неактивным предшественником ампренавира. В организме гидролизируется с образованием неорганического фосфата и фармакологически активного ампренавира. Ампренавир относится к непептидным конкурентным ингибиторам протеазы ВИЧ, предотвращающим расщепление полипептидных прекурсоров, необходимых для репликации вируса.

Фосампренавир практически не обладает или не обладает противовирусной активностью, как показано in vitro. Активный метаболит — ампренавир, является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибитором протеазы — саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром ампренавир оказывает аддитивное действие.

При одновременном назначении ритонавира с препаратом Телзир приблизительно в 2 раза увеличивается AUC ампренавира, а C_ss — в 4–6 раз по сравнению с этими же величинами после приема препарата Телзир в качестве монотерапии.

Назначение препарата Телзир в комбинации с ритонавиром в рекомендованных терапевтических дозах повышает концентрацию ампренавира в плазме по сравнению со средними величинами концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) у пациентов, включая лиц никогда не получавших ингибиторы протеазы (среднее протеин-связывающее значение IC₅₀=0,146 мкг/мл) и пациентов, многократно получавших ингибиторы протеазы (среднее протеин-связывающее значение IC₅₀=0,9 мкг/мл).

Основная мутация I50V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдается в естественных условиях. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеазы. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54V и I84V), редко отмечаются при лечении ампренавиром.

Профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. В соответствии с данными in vitro, развитие резистентности к ампренавиру связано с мутацией в локусе I50V. Три альтернативных механизма развития резистентности показаны in vitro и в клинической практике. Развитие резистентности к ампренавиру может включать либо мутации I50V или I54L/M или V32I+I47V или, реже, I84V. Каждая из четырех генетических моделей развития резистентности может сопровождаться дополнительными вторичными мутациями, в частности M46I/L приводит к образованию вирусных частиц со сниженной чувствительностью к ампренавиру, некоторой перекрестной резистентностью к ритонавиру, но чувствительность к индинавиру, саквинавиру и нелфинавиру сохраняется. Из 55 штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% чувствительны к ампренавиру.

Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы представляется маловероятным, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты ВИЧ. Телзир не следует рекомендовать в качестве монотерапии по причине быстрого появления резистентных вирусов.

Клиническая эффективность и безопасность

Сравнение клинической эффективности фосампренавира и нелфинавира (в комбинации с абакавиром и ламивудином, n=249). Медиана концентрации в плазме РНК ВИЧ-1 уменьшалась на 3,13 для фосампренавира и 3,37 log₁₀ копий/мл для нелфинавира на 48-й нед.

Показана сравнимая эффективность фосампренавира и нелфинавира. Процентное соотношение досрочного прекращения лечения из-за недостаточности антивирусного действия следующее: 27% в группе нелфинавира и 14% в группе фосампренавира.

Была продемонстрирована сходная клиническая эффективность комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира (однократный прием) на фоне базовой терапии абакавиром и ламивудином у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, в сравнении с нелфинавиром (2 раза в сутки) на фоне базовой терапии абакавиром. У 69% пациентов, получавших фосампренавир+ритонавир, концентрация РНК ВИЧ-1 в плазме крови составила менее 400 копий/мл на 48-й нед лечения в сравнении с 68% пациентов в группе нелфинавира. У большинства пациентов вирусная нагрузка снизилась до значений менее 50 копий/мл — 55% в группе фосампренавир+ритонавир и 53% в группе нелфинавира. Процентное соотношение досрочного прекращения лечения из-за недостаточности антивирусного действия следующее: 15% в группе нелфинавира и 4% в группе фосампренавир+ритонавир. В группе фосампренавир+ритонавир не было отмечено развитие первичных или вторичных мутаций, включая связанных с резистентностью к ритонавиру или ампренавиру, в отличие от группы нелфинавира, частота первичных и вторичных мутаций в которой составила 56%.

Частота мутаций, связанных с развитием резистентности к базовой терапии абакавир+ламивудин крайне низкая — 4/32 (13%) в группе фосампренавир+ритонавир и значительно более высокая — 31/54 (57%) в группе нелфинавира (р<0,001).

Отсутствие развивающейся или перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы на фоне режима фосампренавир+ритонавир показывает, что неудача терапии не оказывает влияние на ответ на сочетанную терапию ингибиторами протеазы.

Была показана сравнимая эффективность у пациентов, ранее получавших терапию ингибиторами протеаз (при неудаче терапии), на фоне базовой терапии двумя активными ингибиторами обратной транскриптазы с добавлением комбинации фосампренавир и низкие дозы ритонавира однократно (1400+200 мг) или двукратно (700+100 мг) в сутки либо (400+100 мг 2 раза в сутки) фиксированной комбинации лопинавир+ритонавир режимов терапии. В обеих группах отмечена сходная степень супрессии вирусов, определявшейся как средняя площадь под кривой минус исходный уровень (AAUCMB), для концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме крови после 24 нед лечения, составившая в среднем −1,48 при однократном режиме фосампренавир+ритонавир, −1,5 при двукратном режиме фосампренавир+ритонавир и −1,66 log₁₀ копия/мл при режиме лопинавир+ритонавир.

Инфекция, вызванная ВИЧ, в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами.

• известная повышенная чувствительность к фосампренавиру, ампренавиру, или любому другому компоненту препарата;
• одновременное применение с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон, субстратами цитохрома CYP3A4 (см. «Взаимодействие»);
• одновременное применение препарата Телзир в комбинации с ритонавиром и препаратов, которые в большой степени зависят от метаболизма посредством CYP2D6, таких как флекаинид и пропафенон;
• одновременное применение с рифампицином.

С осторожностью

Эффективность и безопасность у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Применение препарата Телзир при беременности возможно только если ожидаемая польза превышает возможный риск для матери и плода.

Молекула фосампренавира содержит сульфонамидную группу. Возможность перекрестной резистентности между лекарственными препаратами класса сульфонамидов и препаратом Телзир не изучена. Телзир необходимо применять с осторожностью у пациентов с известной аллергией к сульфонамидным препаратам.

Нарушения функций печени и почек: к настоящему времени имеются весьма ограниченные данные по фармакокинетике и безопасности комбинации препарата Телзир с ритонавиром у пациентов с выраженной дисфункцией печени или почек. Поскольку ампренавир и ритонавир метаболизируются в основном в печени, необходимо соблюдать осторожность при назначении комбинации препарата Телзир с ритонавиром пациентам с незначительной или умеренной печеночной недостаточностью и не назначать в случае тяжелой печеночной недостаточности.

Одновременное применение комбинации препарата Телзир с ритонавиром и флутиказона пропионата или других ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, не рекомендуется, если только ожидаемая польза назначения превышает возможный риск развития системных эффектов ГКС, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников.

Совместное применение препарата Телзир и галофантрина не рекомендовано ввиду повышения концентрации галофантрина и сопряженного риска возникновения серьезных нежелательных явлений, таких как аритмия.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин и симвастатин не рекомендуется применять совместно с фосампренавиром и ритонавиром из-за вероятности развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Одновременное применение с аторвастатином, который в меньшей степени метаболизируется изоферментом CYP3A4.

Увеличение концентрации в плазме крови бепридила на фоне совместного приема с комбинацией фосампренавир+ритонавир может повысить риск жизнеугрожающей аритмии.

Совместное назначение фосампренавира и ингибиторов 5-ФДЭ (например силденафил) не рекомендовано. Как следствие данного взаимодействия могут возникнуть гипотония, синкопальные состояния, нарушения зрения и приапизм.

Телзир должен быть отменен в случае развития следующих симптомов:

- кожная сыпь тяжелой степени;

- высыпания на слизистых;

- кожная сыпь средней тяжести, сопровождающаяся другими системными проявлениями гиперчувствительности.

Суспензия Телзир для приема внутрь содержит пропилпарагидроксибензоат и метилпарагидроксибензоат, что может служить причиной для возникновения аллергической реакции. Необходимо учитывать, что данная реакция может быть отсроченной.

По рецепту.

¹ 853,2 мг фосампренавира кальция эквивалентно 700 мг фосампренавира. В указанном количестве фосампренавира кальция предполагается содержание 5 моль воды, точное содержание фосампренавира кальция может быть установлено от чистоты исходной субстанции.

Таблетки, покрытые оболочкой, 700 мг. Во флаконе из ПЭВП, укупоренном крышкой с контролем первого вскрытия и устройством против вскрытия флакона детьми, 60 шт. 1 фл. в картонной пачке.

Таблетки: покрытые оболочкой розового цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы, с гравировкой «GX LL7» на одной стороне.

Внутрь, с пищей или натощак.

Телзир назначается только врачом, имеющим опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Взрослые (от 18 лет и старше)

Для увеличения концентрации ампренавира возможно использование низких доз ритонавира. Рекомендуемые дозы следующие.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию: 1400 мг фосампренавира (2 табл.) 2 раза в сутки или 1400 мг фосампренавира (2 табл.) однократно в комбинации со 100 или 200 мг ритонавира однократно или 700 мг фосампренавира (1 табл.) 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами протеазы: 700 мг фосампренавира (1 табл.) два раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Однократный режим дозирования при применении препарата Телзир или в комбинации с низкими дозами ритонавира не рекомендуется у взрослых, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы.

Оба режима дозирования применимы в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

Дети и подростки (от 6 до 17 лет)

Для более точного подбора дозы у детей рекомендуется использование суспензии Телзир для приема внутрь.

Дети с массой тела не менее 47 кг, ранее не получавшие антиретровирусную терапию: 1400 мг фосампренавира (2 табл.) 2 раза в сутки.

Дети с массой тела не менее 39 кг, ранее не получавшие терапию ингибиторами протеазы: 700 мг фосампренавира (1 табл.) 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Применение препарата Телзир без сочетанного назначения низких доз ритонавира не рекомендуется у подростков и детей, ранее получавших антиретровирусную терапию.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек: нет необходимости в коррекции режима дозирования.

Нарушения функции печени легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью): рекомендуемая суточная доза препарата Телзир составляет 1400 мг, разделенная на два приема, без сочетанного назначения ритонавира. Также возможна комбинация препарата Телзир в суточной дозе 1400 мг, разделенной на два приема, с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки.

Нарушения функции печени умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью): рекомендуемая суточная доза препарата Телзир составляет 1400 мг, разделенная на два приема, без сочетанного назначения ритонавира. Либо комбинация препарата Телзир в суточной дозе 700 мг, разделенной на два приема, с ритонавиром в су точной дозе 100 мг один раз в сутки, однако ввиду невозможности точно соблюдать режим дозирования препарата Телзир в данной комбинации, необходимо применять Телзир в форме суспензии для приема внутрь.

Рекомендации но режиму дозирования препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет и подростков в возрасте от 12 до 17 лет, имеющих нарушения функции печени, не могут быть представлены.

Телзир после приема внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и органического фосфата и всасывается через эпителий кишечника. Фармакокинетические свойства ампренавира после одновременного приема препарата Телзир и ритонавира были оценены у здоровых взрослых субъектов и ВИЧ-инфицированных пациентов, при этом между этими двумя группами не было выявлено существенное различие.

Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира посредством ингибирования CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови.

Всасывание

При повторном многократном пероральном приеме препарата Телзир в дозе 1400 мг 2 раза в сутки ампренавир быстро всасывается. C_max при достижении C_ss составляет 4,82 (4,06–5,72) мкг/мл, T_max — 1,3 (0,8–4) ч после приема. Среднее геометрическое значение C_min составляет 0,35 (0,27–0,46) мкг/мл для равновесного состояния, AUC — 16,6 (13,8–19,6) ч·мкг/мл в интервале между приемами препарата. Значение AUC одинаково при приеме натощак любой из лекарственных форм препарата Телзир, при этом величина C_max ампренавира в плазме на 14% выше после приема препарата Телзир в форме суспензии, чем после приема препарата в таблетках.

Прием таблеток препарата Телзир вместе с пищей, богатой жирами, не изменяет фармакокинетику ампренавира в плазме по сравнению с приемом препарата натощак.

Абсолютная биодоступность препарата Телзир у человека не установлена.

Распределение и связь с белками плазмы крови

Кажущийся V_d ампренавира после приема препарата Телзир составляет приблизительно 430 л (6 л/кг, исходя из массы тела 70 кг). Большой V_d объясняется свободным проникновением ампренавира в ткани из системного кровотока. Ампренавир связывается с белками приблизительно на 90%. Он связывается с α₁-кислым гликопротеином (AAG) и альбумином, но обладает более высокой аффинностью к AAG.

Метаболизм

Телзир в организме превращается в ампренавир, который метаболизируется преимущественно в печени с участием фермента CYP3A4, менее 1% ампренавира выводится почками в неизмененном виде.

Выведение

После приема препарата Телзир T_1/2 ампренавира составляет 7,7 ч. Выводится в виде метаболитов (около 75%) через кишечник и около 14% — почками.

Особые группы пациентов

Дети: данные исследований фармакокинетики ампренавира у детей (старше 2 лет) и подростков не отличаются от таковых у взрослых.

Пожилые: фармакокинетика препарата Телзир у пациентов старше 65 лет не исследовалась. При назначении пожилым пациентам необходимо учитывать возможность нарушения функций печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания, а также прием других лекарственных препаратов.

Нарушения функции почек: специальные исследования не проводились. Поскольку малое количество ампренавира (менее 1% от терапевтической дозы) выводится в неизмененном виде почками, то влияние нарушений функции почек на выведение ампренавира должно быть минимальным.

Нарушения функции печени: основным путем выведения ампренавира является кишечник. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные относительно использования препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Проводилось сравнительное фармакокинетическое исследование ВИЧ-1-инфицированных взрослых с нарушениями функции печени легкой или средней степени, получающих Телзир с ритонавиром, и пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) обнаружилось небольшое увеличение AUC (22%) и сходные значения концентрации в плазме по сравнению с параметрами пациентов с нормальной функцией печени. При назначении препарата Телзир в дозе 450 мг 2 раза в сутки и ритонавира 100 мг один раз в сутки концентрация общего ампренавира в плазме примерно на 35% ниже, а концентрация в плазме несвязанного ампренавира приблизительно на 67% выше, чем выявлено у пациентов с нормальной функцией печени, получающих Телзир с ритонавиром 700+100 мг 2 раза в сутки. Клиренс ампренавира также существенно снижен у пациентов с нарушениями функции печени в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Может потребоваться адекватная коррекция режима дозирования препарата Телзир у пациентов с нарушениями функции печени.

Фосампренавир является неактивным предшественником ампренавира. В организме гидролизируется с образованием неорганического фосфата и фармакологически активного ампренавира. Ампренавир относится к непептидным конкурентным ингибиторам протеазы ВИЧ, предотвращающим расщепление полипептидных прекурсоров, необходимых для репликации вируса.

Фосампренавир практически не обладает или не обладает противовирусной активностью, как показано in vitro. Активный метаболит — ампренавир, является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибитором протеазы — саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром ампренавир оказывает аддитивное действие.

При одновременном назначении ритонавира с препаратом Телзир приблизительно в 2 раза увеличивается AUC ампренавира, а C_ss — в 4–6 раз по сравнению с этими же величинами после приема препарата Телзир в качестве монотерапии.

Назначение препарата Телзир в комбинации с ритонавиром в рекомендованных терапевтических дозах повышает концентрацию ампренавира в плазме по сравнению со средними величинами концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) у пациентов, включая лиц никогда не получавших ингибиторы протеазы (среднее протеин-связывающее значение IC₅₀=0,146 мкг/мл) и пациентов, многократно получавших ингибиторы протеазы (среднее протеин-связывающее значение IC₅₀=0,9 мкг/мл).

Основная мутация I50V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдается в естественных условиях. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеазы. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54V и I84V), редко отмечаются при лечении ампренавиром.

Профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. В соответствии с данными in vitro, развитие резистентности к ампренавиру связано с мутацией в локусе I50V. Три альтернативных механизма развития резистентности показаны in vitro и в клинической практике. Развитие резистентности к ампренавиру может включать либо мутации I50V или I54L/M или V32I+I47V или, реже, I84V. Каждая из четырех генетических моделей развития резистентности может сопровождаться дополнительными вторичными мутациями, в частности M46I/L приводит к образованию вирусных частиц со сниженной чувствительностью к ампренавиру, некоторой перекрестной резистентностью к ритонавиру, но чувствительность к индинавиру, саквинавиру и нелфинавиру сохраняется. Из 55 штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% чувствительны к ампренавиру.

Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы представляется маловероятным, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты ВИЧ. Телзир не следует рекомендовать в качестве монотерапии по причине быстрого появления резистентных вирусов.

Клиническая эффективность и безопасность

Сравнение клинической эффективности фосампренавира и нелфинавира (в комбинации с абакавиром и ламивудином, n=249). Медиана концентрации в плазме РНК ВИЧ-1 уменьшалась на 3,13 для фосампренавира и 3,37 log₁₀ копий/мл для нелфинавира на 48-й нед.

Показана сравнимая эффективность фосампренавира и нелфинавира. Процентное соотношение досрочного прекращения лечения из-за недостаточности антивирусного действия следующее: 27% в группе нелфинавира и 14% в группе фосампренавира.

Была продемонстрирована сходная клиническая эффективность комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира (однократный прием) на фоне базовой терапии абакавиром и ламивудином у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, в сравнении с нелфинавиром (2 раза в сутки) на фоне базовой терапии абакавиром. У 69% пациентов, получавших фосампренавир+ритонавир, концентрация РНК ВИЧ-1 в плазме крови составила менее 400 копий/мл на 48-й нед лечения в сравнении с 68% пациентов в группе нелфинавира. У большинства пациентов вирусная нагрузка снизилась до значений менее 50 копий/мл — 55% в группе фосампренавир+ритонавир и 53% в группе нелфинавира. Процентное соотношение досрочного прекращения лечения из-за недостаточности антивирусного действия следующее: 15% в группе нелфинавира и 4% в группе фосампренавир+ритонавир. В группе фосампренавир+ритонавир не было отмечено развитие первичных или вторичных мутаций, включая связанных с резистентностью к ритонавиру или ампренавиру, в отличие от группы нелфинавира, частота первичных и вторичных мутаций в которой составила 56%.

Частота мутаций, связанных с развитием резистентности к базовой терапии абакавир+ламивудин крайне низкая — 4/32 (13%) в группе фосампренавир+ритонавир и значительно более высокая — 31/54 (57%) в группе нелфинавира (р<0,001).

Отсутствие развивающейся или перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы на фоне режима фосампренавир+ритонавир показывает, что неудача терапии не оказывает влияние на ответ на сочетанную терапию ингибиторами протеазы.

Была показана сравнимая эффективность у пациентов, ранее получавших терапию ингибиторами протеаз (при неудаче терапии), на фоне базовой терапии двумя активными ингибиторами обратной транскриптазы с добавлением комбинации фосампренавир и низкие дозы ритонавира однократно (1400+200 мг) или двукратно (700+100 мг) в сутки либо (400+100 мг 2 раза в сутки) фиксированной комбинации лопинавир+ритонавир режимов терапии. В обеих группах отмечена сходная степень супрессии вирусов, определявшейся как средняя площадь под кривой минус исходный уровень (AAUCMB), для концентрации РНК ВИЧ-1 в плазме крови после 24 нед лечения, составившая в среднем −1,48 при однократном режиме фосампренавир+ритонавир, −1,5 при двукратном режиме фосампренавир+ритонавир и −1,66 log₁₀ копия/мл при режиме лопинавир+ритонавир.

Инфекция, вызванная ВИЧ, в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами.

• известная повышенная чувствительность к фосампренавиру, ампренавиру, или любому другому компоненту препарата;
• одновременное применение с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон, субстратами цитохрома CYP3A4 (см. «Взаимодействие»);
• одновременное применение препарата Телзир в комбинации с ритонавиром и препаратов, которые в большой степени зависят от метаболизма посредством CYP2D6, таких как флекаинид и пропафенон;
• одновременное применение с рифампицином;
• тяжелая печеночная недостаточность (в виду невозможности коррекции дозы).

С осторожностью

Эффективность и безопасность у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Применение препарата Телзир при беременности возможно только если ожидаемая польза превышает возможный риск для матери и плода.

Молекула фосампренавира содержит сульфонамидную группу. Возможность перекрестной резистентности между лекарственными препаратами класса сульфонамидов и препаратом Телзир не изучена. Телзир необходимо применять с осторожностью у пациентов с известной аллергией к сульфонамидным препаратам.

Нарушения функций печени и почек: к настоящему времени имеются весьма ограниченные данные по фармакокинетике и безопасности комбинации препарата Телзир с ритонавиром у пациентов с выраженной дисфункцией печени или почек. Поскольку ампренавир и ритонавир метаболизируются в основном в печени, необходимо соблюдать осторожность при назначении комбинации препарата Телзир с ритонавиром пациентам с незначительной или умеренной печеночной недостаточностью и не назначать в случае тяжелой печеночной недостаточности.

Одновременное применение комбинации препарата Телзир с ритонавиром и флутиказона пропионата или других ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, не рекомендуется, если только ожидаемая польза назначения превышает возможный риск развития системных эффектов ГКС, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников.

Совместное применение препарата Телзир и галофантрина не рекомендовано ввиду повышения концентрации галофантрина и сопряженного риска возникновения серьезных нежелательных явлений, таких как аритмия.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин и симвастатин не рекомендуется применять совместно с фосампренавиром и ритонавиром из-за вероятности развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Одновременное применение с аторвастатином, который в меньшей степени метаболизируется изоферментом CYP3A4.

Увеличение концентрации в плазме крови бепридила на фоне совместного приема с комбинацией фосампренавир+ритонавир может повысить риск жизнеугрожающей аритмии.

Совместное назначение фосампренавира и ингибиторов 5-ФДЭ (например силденафил) не рекомендовано. Как следствие данного взаимодействия могут возникнуть гипотония, синкопальные состояния, нарушения зрения и приапизм.

Телзир должен быть отменен в случае развития следующих симптомов:

- кожная сыпь тяжелой степени;

- высыпания на слизистых;

- кожная сыпь средней тяжести, сопровождающаяся другими системными проявлениями гиперчувствительности.

Наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями (более чем у 5% взрослых пациентов), выявленными в ходе контролируемых клинических исследований (n=166) были нарушения со стороны ЖКТ (тошнота и диарея) и сыпь.

Большинство наблюдавшихся явлений, связанных с фосампренавиром, были слабыми или умеренными по степени выраженности, наблюдались в начале терапии и не требовали отмены препарата. Для большинства зарегистрированных нежелательных явлений однозначная связь с приемом препарата, сочетанной терапией или развитием самого заболевания не установлена.

Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10000 и <1/1000.

Большинство нежелательных реакций, перечисленных ниже, зарегистрированы в ходе двух длительных клинических исследований у взрослых. В перечень включены наиболее часто встречавшиеся побочные реакции, связанные с приемом исследуемого препарата, как минимум средней степени выраженности (степень 2 или выше) и появившиеся по крайней мере у 2% пациентов.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия; часто — гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, парестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны ССС: нечасто — инфаркт миокарда.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь; редко — синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.

Во время лечения могут появляться эритематозные или макуло-папулезные кожные высыпания с зудом или без него. Сыпь обычно проходит самопроизвольно без необходимости отмены терапии. Прием препарата Телзир следует прекратить в случае развития генерализованной сыпи, а также при умеренных высыпаниях, ассоциированных с системными симптомами или поражением слизистых оболочек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нефролитиаз.

Общие и местные реакции: часто — утомляемость.

Сходный профиль безопасности препарата отмечался в контролируемом исследовании (n=534) комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира.

У детей и подростков по результатам двух исследований комбинации фосампренавира и ритонавира с нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы выявлен сходный со взрослыми пациентами профиль безопасности.

У некоторых пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы, было отмечено перераспределение жира в организме (липодистрофия), при этом выявлялось уменьшение жира в подкожно-жировой клетчатке на периферии и в области лица, и увеличение отложений висцерального жира, гипертрофия грудных желез, а также скопление жира в дорсо-цервикальной области («горб буйвола»).

Также наблюдались такие нарушения обмена веществ, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину и гипергликемия.

У пациентов, получавших ингибиторы протеазы ВИЧ, отмечались развитие сахарного диабета, гипергликемия или обострение существующего сахарного диабета.

Повышение активности КФК, миалгия, миозит и, редко, рабдомиолиз отмечались у пациентов, принимавших ингибиторы протеазы ВИЧ, в частности в комбинации с нуклеозидными аналогами.

Отмечены случаи усиления спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получавших ингибиторы протеазы ВИЧ.

Клинически значимые изменения лабораторных показателей, возможно связанные с терапией фосампренавиром, могут включать повышение активности АЛТ и ACT, липазы, концентрации триглицеридов и холестерина.

Учитывая, что фосампренавир подвергается пристеночному метаболизму, быстро превращаясь в ампренавир и то, что концентрации ампренавира в плазме крови сходны после приема ампренавира и фосампренавира, основные фармакокинетические взаимодействия ампренавира могут быть экстраполированы на фосампренавир. Фармакокинетические исследования свойств фосампренавира проведены только у взрослых.

Метаболические взаимодействия (CYP3A4)

Препараты, которые метаболизируются тем же путем или изменяют активность CYP3A4, могут изменять фармакокинетику ампренавира. Аналогичным образом фосампренавир может влиять на фармакокинетику других препаратов, метаболизм которых протекает по тому же пути.

Запрещенные комбинации

Фосампренавир не следует назначать одновременно с субстратами изофермента CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон. Сочетанное применение таких препаратов и фосампренавира может привести к конкурентному ингибированию метаболизма этих препаратов и создавать условия для проявления угрожающих жизни состояний, таких как сердечная аритмия (например с препаратами терфенадин, астемизол, цизаприд и пимозид), длительный седативный эффект или подавление дыхательной функции (например с триазоламом и мидазоламом), спазм периферических сосудов или ишемия (например с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином).

Рифампицин снижает величину AUC ампренавира в плазме приблизительно на 82%. Аналогично другим ингибиторам протеазы, можно предполагать, что параллельное назначение фосампренавира с рифампицином также приведет к значительному снижению концентрации ампренавира в плазме. Поэтому фосампренавир не следует назначать одновременно с рифампицином.

Антиретровирусные средства

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз: у взрослых эфавиренз снижает значения C_max, C_min и AUC ампренавира примерно до 40%. Нет рекомендаций по сочетанному применению фосампренавира и эфавиренза.

Сочетанное назначение эфавиренза (600 мг 1 раз в день) с фосампренавиром и ритонавиром (фосампренавир 1400 мг 1 раз в день и ритонавир 200 мг 1 раз в день) снижает значение AUC ампренавира на 13% и C_min — на 36%. Повышение дозы ритонавира до 300 мг 1 раз в день поддерживает концентрацию ампренавира в плазме. При назначении эфавиренза (600 мг 1 раз в день) параллельно с фосампренавиром и ритонавиром 2 раза в день (фосампренавир 700 мг 2 раза в день и ритонавир 100 мг 2 раза в день) концентрация ампренавира в плазме существенно не изменялась.

Невирапин: при одновременном назначении фосампренавира 1400 мг 2 раза в сутки и невирапина 200 мг 2 раза в сутки, AUC, C_max и C_min ампренавира снижались на 33, 25 и 35% соответственно. При этом AUC, C_max и C_min невирапина увеличивались на 29, 25 и 34% соответственно. Не представляется возможным сформулировать рекомендации по режиму дозирования комбинации фосампренавира и невирапина.

При комбинированном назначении фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки), ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) и невирапина (200 мг 2 раза в сутки), влияние невирапина на фармакокинетические параметры фосампренавира частично компенсируется ритонавиром, что приводит к менее существенному снижению AUC и C_min ампренавира на 11 и 19% соответственно и неизменной C_max. При этом AUC, C_max и C_min невирапина увеличиваются на 14, 13 и 22% соответственно. Таким образом, при рекомендуемой комбинации не требуется коррекция режима дозирования. Рекомендаций при однократном приеме ритонавира и фосампренавира не существует.

Делавирдин: AUC, C_max и C_min делавирдина уменьшались соответственно на 61, 47 и 88% при одновременном назначении с ампренавиром. Соответственно AUC, C_max и C_min ампренавира увеличивались до 130, 40 и 125%. Ввиду существенного снижения концентраций делавирдина, одновременное назначение не рекомендуется. Не представляется возможным сформулировать рекомендации относительно доз делавирдина при сочетанном применении с фосампренавиром.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

При сочетанном применении комбинации фосампренавира с ритонавиром и зидовудина, диданозина, ставудина, ламивудина, абакавира и тенофовира нет необходимости в коррекции режима дозирования.

Ингибиторы протеазы

Нет специальных рекомендаций относительно режима дозирования при использовании фосампренавира в комбинации с другими ингибиторами протеазы, за исключением ритонавира.

Лопинавир/ритонавир: C_max, AUC и C_min для лопинавира оставались неизменными при приеме в течение 2 нед фосампренавира (1400 мг 2 раза в день) совместно с лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза в день по сравнению с другой дозировкой лопинавир+ритонавир (533+133 мг 2 раза в день). При этом C_max, AUC и C_min ампренавира снижались на 13, 26 и 42% соответственно, по сравнению с приемом фосампренавир+ритонавир (700+100 мг 2 раза в день в течение 2 нед). Оптимальная доза данной комбинации с точки зрения безопасности и эффективности не установлена.

Индинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 или 800 мг 3 раза в день) и индинавира (800 мг 3 раза в день натощак) в течение 2 нед значения C_max, AUC и C_min в равновесном состоянии увеличивались на 18, 33 и 25% соответственно. C_max, AUC и C_min индинавира в состоянии равновесия снижались соответственно на 22, 38 и 27%.

Саквинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 или 800 мг 3 раза в день) и саквинавира (800 мг 3 раза в день после еды) в течение 2 нед значения C_max, AUC и C_min ампренавира в равновесном состоянии снижались на 37, 32 и 14% соответственно. C_max повышалась на 21%, а значения AUC и C_min саквинавира снижались соответственно на 19 и 48%.

Нелфинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 или 800 мг 3 раза в день) и нелфинавира (750 мг 3 раза в день после еды) в течение 2 нед значения C_max и C_min ампренавира в равновесном состоянии снижались на 14% и увеличивались на 189% соответственно. C_max, AUC и C_min нелфинавира в равновесном состоянии возрастали соответственно на 12, 15 и 14%.

Атазанавир: совместный прием фосампренавир+ритонавир (700+100 мг 2 раза в день) и атазанавира (300 мг 1 раз в день) в течение 10 дней не влиял на C_ss ампренавира.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир: при совместном приеме фосампренавира (1400 мг 2 раза в день) и ралтегравира (400 мг 2 раза в день) у здоровых добровольцев уменьшались концентрации ампренавира (C_min снизилась на 33%) и ралтегравира (C_min снизилась на 68%) в плазме крови. Совместный прием фосампренавира (без ритонавира) и ралтегравира не рекомендуется, т.к. это может привести к снижению содержания ампренавира в плазме крови до субтерапевтических концентраций. Уменьшение C_min ампренавира на 19–33% и ралтегравира на 36–54% наблюдалось при совместном приеме фосампренавир+ритонавир (700+100 мг 2 раза в день) и ралтегравира (400 мг 2 раза в день). Снижение C_min ампренавира на 17–50% и ралтегравира на 25–41% наблюдалось после совместного приема фосампренавир+ритонавира (1400+100 мг 1 раз в день) и ралтегравира (400 мг 2 раза в день). Клиническое значение этого снижения неизвестно.

Антибиотики/противогрибковые средства

Эритромицин: теоретически концентрации обоих препаратов в плазме могут повышаться при сочетанном назначении.

Кетоконазол/итраконазол: ампренавир повышает концентрацию кетоконазола в плазме и предположительно повышает также концентрацию итраконазола. Не следует применять высокие (более 200 мг в день) дозы кетоконазола и итраконазола одновременно с приемом фосампренавира без предварительной оценки соотношения польза/риск.

Рифампицин: рифампицин является сильным индуктором изофермента CYP3A4. Сочетанное назначение с ампренавиром приводит к снижению показателей C_min и AUC ампренавира на 92 и 82% соответственно. Римфапицин не следует принимать вместе с фосампренавиром.

Рифабутин: сочетанное применение ампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме на 200% (AUC) и увеличению количества связанных с рифабутином нежелательных реакций. При одновременном приеме ритонавира и рифабутина может сильно возрасти концентрация рифабутина. Рекомендуется снижать дозу рифабутина не менее чем на 50% при одновременном назначении с препаратом Телзир и ритонавиром. Необходимо тщательное врачебное наблюдение, возможно потребуется дальнейшее снижение дозы.

Другие лекарственные препараты

Антациды: установлено снижение значений AUC и C_max ампренавира на 18 и 35% соответственно при одновременном повышении C_min (С12) на 14% при приеме однократной дозы 1400 мг фосампренавира вместе с однократным приемом 30 мл суспензии антацида (эквивалентно 3 г гидроксида алюминия и 1,5 г гидроксида магния). Коррекция дозы любого из перечисленных препаратов при сочетанном применении не требуется.

Антагонисты Н₂ гистаминовых рецепторов: концентрация ампренавира в крови может снижаться при параллельном применении антагонистов H₂-гистаминовых рецепторов (например ранитидин или циметидин). Параллельное введение ранитидина (однократная доза 300 мг) с фосампренавиром (однократная доза 1400 мг) снижает AUC ампренавира в плазме на 30% и C_max — на 51%. Однако C_min (С12) ампренавира остается без изменений. Коррекция дозы при совместном назначении для любого из указанных здесь препаратов не требуется.

Ингибиторы протонного насоса: сочетанное применение фосампренавира 1400 мг 2 раза в сутки и эзомепразола 20 мг в сутки увеличивает AUC эзомепразола на 55% и увеличивает T_max на 1 ч, не влияя на C_max. Не требуется коррекция режима дозирования.

Препараты с узким терапевтическим диапазоном: при назначении некоторых препаратов, таких как амиодарон, хинидин, лидокаин (системный путь введения), трициклические антидепрессанты и варфарин, требуется контроль концентраций в плазме крови (для варфарина необходимо следить за MHO) в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций в результате фармакокинетических взаимодействий при их одновременном применении с фосампренавиром.

Приведенный ниже перечень препаратов представляет собой примеры субстратов, ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4, которые могут взаимодействовать с фосампренавиром при одновременном применении. Перечень не является исчерпывающим. Клиническая значимость этих потенциальных взаимодействий не известна или полностью не изучена. В связи с этим следует уделять особое внимание мониторингу токсичных эффектов указанных препаратов при одновременном их приеме с фосампренавиром.

Альфузозин: концентрация в сыворотке крови может быть увеличена, что может привести к увеличению риска развития артериальной гипотензии.

Противосудорожные препараты: одновременное назначение противосудорожных препаратов, индукторов ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), может приводить к снижению концентрации ампренавира в плазме.

Бензодиазепины (альпразолам, клоразепат, диазепам и флуразепам): возможно повышение их концентраций в сыворотке, что может приводить к усилению их активности.

БКК (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин и верапамил): возможно повышение их концентраций в сыворотке, что может приводить к усилению их активности и токсичности. Рекомендуется мониторировать концентрации этих препаратов в крови.

Дексаметазон: может индуцировать изофермент CYP3A4 и понижать концентрацию ампренавира в плазме.

Ингибиторы ФДЭ-5: концентрация силденафила в плазме может значительно возрастать при одновременном применении препарата Телзир, что может увеличивать частоту нежелательных реакций силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 (артериальная гипотония, нарушения зрения, приапизм). Одновременное применение фосампренавира и силденафила, варденафила не рекомендуется.

Флутиказона пропионат (взаимодействие с ритонавиром): было показано существенное увеличение концентрации флутиказона пропионата в сыворотке крови при одновременном применении 200 мкг флутиказона интраназально и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Ожидается, что такое повышение существенно увеличивает риск развития системных нежелательных реакций флутиказона. Сообщения о развитии системных нежелательных эффектов включают синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников. Подобное взаимодействие прогнозируется для всех ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3А4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени зависит от изофермента CYP3A4, в связи с чем сочетанное применение фосампренавира и ритонавира с ловастатином или симвастатином не рекомендуется по причине повышения риска развития миопатий, включая рабдомиолиз. С осторожностью следует назначать фосампренавир с аторвастатином, который также метаболизируется, хотя и в меньшей степени, чем ловастатин и симвастатин, посредством изофермента CYP3A4. Рекомендуемая доза аторвастатина составляет не более 20 мг в сутки. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому вероятно, что в данном случае взаимодействие с ингибиторами протеазы отсутствует. Правастатин и флувастатин рекомендуются в тех случаях, если показана терапия с применением препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Иммунодепрессанты: можно ожидать повышения концентрации в плазме циклоспорина, рапамицина и такролимуса при одновременном назначении с фосампренавиром. По этой причине рекомендован частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока уровни станут стабильными.

Бепридил: необходимо избегать одновременного назначения комбинации Телзир+ритонавир и бепридила в связи с тем, что ампренавир и ритонавир являются ингибиторами цитохрома CYP3A4, участвующего в метаболизме бепридила, что может привести к повышению концентраций бепридила в крови и повысить риск развития аритмии, опасной для жизни.

Метадон: ампренавир снижает концентрацию метадона в плазме. При параллельном назначении метадона с препаратом Телзир необходимо постоянное наблюдение за пациентами в связи с возможностью развития абстинентного синдрома после отмены опиатов и одновременно мониторировать концентрацию метадона в плазме.

Пароксетин: концентрации пароксетина в сыворотке крови могут существенно снижаться при одновременном назначении с фосампренавиром и ритонавиром, поэтому требуется адекватная коррекция режима дозирования пароксетина в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Стероидные препараты: эстрогены, прогестогены и некоторые ГКС могут взаимодействовать с ампренавиром. Однако данные по такому взаимодействию отсутствуют. В связи с возможностью метаболического взаимодействия с ампренавиром может меняться эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому для женщин репродуктивного возраста рекомендуются альтернативные методы предупреждения беременности.

Препараты, содержащие зверобой продырявленный: концентрации ампренавира в крови могут снижаться вследствие сопутствующего применения препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), что связано с индукцией метаболизирующих ферментов препаратами зверобоя. В связи с этим препараты зверобоя продырявленного не следует применять одновременно с терапией препаратом Телзир. Индуцирующий эффект зверобоя продырявленного может сохраняться на протяжении 2 нед после его отмены.

Антидот препарата Телзир не известен. Также нет данных относительно возможности выведения ампренавира из плазмы крови при помощи перитонеального диализа и гемодиализа. В случае передозировки показан мониторинг для выявления симптомов токсического действия и при необходимости — стандартная симптоматическая терапия.

Пациент должен строго придерживаться всех рекомендаций, касающихся режима дозирования препарата.

Пациента следует проинформировать, что комбинированная терапия препаратом Телзир и ритонавиром, а также какая-либо другая антиретровирусная терапия, не излечивают инфекцию, вызванную ВИЧ. На фоне терапии могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции.

Не доказано, что известные к настоящему времени антиретровирусные препараты, включая комбинированную терапию препаратом Телзир и ритонавиром, способны предупреждать риск передачи ВИЧ другим лицам через половой контакт или кровь. Поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, перенесших гепатит В или С, или у пациентов с исходно повышенной активностью трансаминаз, риск повышения активности трансаминаз увеличивается. У таких пациентов до начала терапии, а затем через регулярные интервалы времени, необходимо проводить соответствующие лабораторные исследования.

Поскольку почечный клиренс ампренавира не играет существенную роль в выведении препарата, то маловероятно, что у пациентов с почечной недостаточностью будет наблюдаться повышение его концентрации в плазме. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ способны в значимой мере вывести ампренавир в виду высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Реакции гиперчувствительности: прием препарата при развитии кожной сыпи слабой или умеренной степени тяжести и при отсутствии тяжелых системных проявлений гиперчувствительности может быть продолжен с одновременным применением антигистаминных препаратов. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (тяжелая клиническая разновидность буллезной многоформной экссудативной эритемы), нечасто приводящие к возникновению жизнеугрожающих состояний, были отмечены менее чем у 1% пациентов в клинических исследованиях. Телзир должен быть отменен в случае развития следующих симптомов:

- кожная сыпь тяжелой степени;

- высыпания на слизистых оболочках;

- кожная сыпь средней тяжести, сопровождающаяся другими системными проявлениями гиперчувствительности.

Пациенты с гемофилией: были зарегистрированы участившиеся случаи кровотечений, включая спонтанные внутрикожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали лечение фактором свертывания крови VIII. В более чем половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено (в том случае, если лечение было прервано). Таким образом, пациентов с гемофилией необходимо информировать о возможном учащении кровотечений.

Гипергликемия: случаи дебюта сахарного диабета, гипергликемии или обострения имеющегося сахарного диабета были отмечены у пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы ВИЧ. Коррекция режимов дозирования инсулина или пероральных гипогликемических препаратов использовалась для купирования данных явлений. В некоторых случаях был зарегистрирован диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими явлениями не была установлена.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки: комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ингибиторы протеазы ВИЧ, приводила в некоторых случаях к перераспределению/накоплению подкожно-жировой клетчатки. Причинно-следственная связь между этими явлениями не была установлена.

Повышение содержания липидов: лечение фосампренавиром приводило к повышению концентрации триглицеридов и холестерина. Следует определять исходную концентрацию триглицеридов и холестерина до начала терапии, а затем регулярно контролировать их концентрации в период лечения фосампренавиром. Лечение дислипидемии должно проводиться на основании клинических проявлений.

Гемолитическая анемия: у пациентов, получавших ампренавир, отмечались случаи острой гемолитической анемии.

Синдром восстановления иммунитета: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первое время после начала антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции, а также возможно обострение оппортунистических инфекций, протекающих как бессимптомно, так и с серьезными клиническими проявлениями или ухудшением состояния пациента (ЦМВ ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония, P. carinii). Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала терапии. При любых признаках воспаления следует срочно начинать соответствующую терапию.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования не проводились, однако следует учитывать профиль безопасности препарата и нежелательные реакции, которые могут развиваться на фоне применения препарата Телзир.

По рецепту.

1. «Глаксо Вэллком Оперэйшенс». Великобритания, SG12 0DJ, Хертфордшир, Вэа, Прайори стрит.

2. «Глаксо Вэллком С.А.». Авда де Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: «ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед». Великобритания, TW8 9GS Миддлсекс, Брентфорд, Грейт Вест Роуд 980.