Эписиндан®

Лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения, 10 мг или 50 мг. В стеклянных флаконах, герметично укупоренных бромбутиловыми резиновыми пробками с силикатным наполнителем и обкатанных алюминиевым колпачком с полипропиленовым диском серого цвета. 1 фл. в картонной пачке. 96 фл. (по 10 мг во флаконе) или 48 фл. (по 50 мг во флаконе) в картонной коробке; 4 коробки в картонной коробке (для стационаров).

Лиофилизат: пористая масса красно-оранжевого цвета.

В/в, в полость мочевого пузыря или в/а.

Эписиндан^® может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, в связи с чем при выборе доз и режима введения препарата следует руководствоваться данными специальной литературы.

В/в введение

В качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60–90 мг/м² каждые 3–4 нед. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений, в течение 2–3 дней подряд.

Общая курсовая доза не должна превышать 900 мг/м² поверхности тела.

Приготовление раствора

Лиофилизат можно разбавлять 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или водой для инъекций до концентрации 2 мг/мл (5 мл растворителя для флакона 10 мг и 25 мл для флакона 50 мг).

Если эпирубицин применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами рекомендованная доза на цикл должна быть соответственно снижена.

В отдельных случаях могут использоваться высокие дозы эпирубицина (90–120 мг/м² однократно с интервалом в 3–4 нед).

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечная и гематологическая).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с выраженным нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови  ≥5 мг/дл) следует применять более низкие дозы препарата Эписиндан^®.

Нарушение функции печени. Если концентрация билирубина в сыворотке крови составляет 1,2–3 мг/дл или значение ACT в 2–4 раза превышает ВГН, вводимая доза препарата Эписиндан^® должна быть снижена на 50% от рекомендованной.

Если концентрация билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/дл или значение ACT более, чем в 4 раза превышает ВГН, то вводимая доза должна быть снижена на 75% от рекомендованной.

Другие специальные группы пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии можно применять стандартные дозы и режимы.

Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Эписиндан^® рекомендуется вводить через трубку системы для в/в инфузии, во время инфузии 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 мин, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора.

Введение в мочевой пузырь

Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуется однократная инстилляция 80–100 мг сразу после трансуретральной резекции или проведение 8 еженедельных инсталляций по 50 мг препарата Эписиндан^® (в 25–50 мл 0,9% раствора натрия хлорида), начиная через 2–7 дней после трансуретральной резекции. В случае развития местной токсичности (химический цистит) дозу следует снизить до 30 мг. Возможно проведение 4 еженедельных инстилляций по 50 мг и затем 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.

Инсталляцию препарата Эписиндан^® проводят с помощью катетера, при этом препарат должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 ч. Для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря пациенту во время инсталляции следует поворачиваться с боку на бок. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздержаться от приема жидкости в течение 12 ч до инстилляций. В конце инстилляций пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

В/а введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком препарат можно вводить в виде инфузии в главную печеночную артерию в дозе 60–90 мг/м² с интервалом от 3 нед до 3 мес или в дозе 40–60 мг/м² с интервалом в 4 нед.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Цитопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10–14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21-й день.

Со стороны ССС: проявлениями ранней (острой) кардиотоксичности эпирубицина являются в основном синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, AV блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти эффекты не всегда являются прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми, и обычно не требуют отмены терапии препаратом. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата. Кроме того могут наблюдаться тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом), приливы жара к лицу.

Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из ЖКТ, диарея, колит; повышение концентрации общего билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 дней после введения эпирубицина. Возможно появление гиперурикемии вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, кератит.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность раздраженной кожи (анамнестическая реакция на облучение), крапивница.

Со стороны эндокринной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Местные реакции: нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если эпирубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При в/а введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита, а также распространенный некроз перфузируемой ткани.

Внутрипузырное применение эпирубицина может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, присоединение вторичных инфекций, анафилаксия, дегидратация, развитие острого лимфолейкоза или миелолейкоза.

Эпирубицин в основном применяют в комбинации с другими цитотоксическими средствами. В связи с этим возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении системы кроветворения и ЖКТ.

При применении эпирубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также с сердечнососудистыми препаратами (например БКК) необходимо контролировать функцию сердца.

Эпирубицин активно метаболизируется в печени. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности эпирубицина.

Циметидин вызывает увеличение AUC эпирубицина на 50%, поэтому его следует отменить до начала лечения эпирубицином.

Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Введение паклитаксела до эпирубицина может привести к увеличению плазменных концентраций неизмененного эпирубицина и его метаболитов.

При применении таксанов (паклитаксел или доцетаксел) после эпирубицина изменения в фармакокинетике эпирубицина не наблюдались.

Эпирубицин нельзя смешивать с другими препаратами.

Не следует допускать контакт с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу эпирубицина.

Из-за химической несовместимости эпирубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок).

Симптомы: острая передозировка эпирубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), токсическим эффектам со стороны ЖКТ (в основном мукозит), вызвать острые осложнения со стороны сердца.

Лечение: антидот эпирубицина не известен. Рекомендуется симптоматическая терапия.

Эписиндан^® следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

До начала лечения пациент должен восстановиться от острых токсических эффектов предыдущей цитотоксической терапии (таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции).

При применении высоких доз эпирубицина (≥90 мг/м² каждые 3–4 нед) нежелательные явления в целом были схожи с таковыми при применении стандартных доз (<90 мг/м² каждые 3–4 нед), однако степень выраженности нейтропении и стоматита/мукозита может быть увеличена. Из-за возможных клинических осложнений в результате миелосупрессии, больные, получающие эпирубицин в высоких дозах, должны находиться под тщательным наблюдением.

При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности — ранней (т.е. острой) или поздней (отсроченной). Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2–3 мес после ее прекращения, однако возможно развитие более отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжелого поражения. Для этого следует регулярно определять ФВЛЖ и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков ухудшения функции сердца. К адекватным методам количественного анализа функции сердца (измерения фракции выброса) относятся радиоизотопная ангиография и эхокардиография. До начала лечения рекомендуется оценить функцию сердца с помощью ЭКГ, радиоизотопного исследования или эхокардиографии, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (явное или скрытое заболевание ССС, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия в области средостения/перикарда, предшествующая терапия с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующая терапия препаратами, снижающими сократительную способность сердца). ФВЛЖ следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз антрациклина. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.

Риск развития ЗСН быстро возрастает при увеличении суммарной кумулятивной дозы эпирубицина более 900 мг/м²; в таких дозах препарат следует применять крайне осторожно. Однако следует учитывать, что кардиотоксичность может развиться и при применении более низких кумулятивных доз эпирубицина независимо от наличия факторов риска.

В процессе лечения препаратом Эписиндан^®, особенно при применении высоких доз, необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови, печеночных функциональных тестов (в частности концентрация билирубина и ACT) и сывороточного уровня креатинина (больным с уровнем креатинина более 5 мг/дл необходимо снизить дозу эпирубицина).

У больных, получавших антрациклины, включая эпирубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1–3 года.

При появлении первых признаков экстравазации эпирубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

После в/в капельного введения необходимо промывание вены.

При применении эпирубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

При введении эпирубицина в мочевой пузырь особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например обструкция уретры, обусловленная массивными опухолями мочевого пузыря).

Мужчины и женщины, получающие терапию препаратом Эписиндан^®, должны использовать надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом Эписиндан^® необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу — немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором бикарбоната натрия; при попадании в глаза — оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Способность эпирубицина оказывать влияние на управление транспортными средствами и механизмами не изучалась. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортных средств и занятии другими потенциально опасными видами деятельности в случае развития побочных реакций, оказывающих влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций.

«С.К. Синдан-Фарма С.Р.Л.». 11 Йон Михалаче бульвар, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Владелец регистрационного удостоверения: «Актавис Групп ПТС ехф», Исландия.

Претензии потребителей направлять по адресу: ООО «Актавис». 127018, Москва, ул. Сущевский вал, 18.

Тел.: 644-44-14; факс: 644-44-24.