Ставудин

Капсулы, 30 мг и 40 мг. В ПЭ флаконах белого цвета, укупоренных навинчивающейся полипропиленовой крышкой, с внутренней стороны по центру с круглой цилиндрической полостью, затянутой бумагой, и запаянных алюминиевой фольгой, 60 шт. Каждый флакон содержит контейнер с силикагелем. 1 фл. в картонной пачке.

Капсулы, 30 мг: твердые желатиновые №2, корпус — светло-оранжевого цвета, крышечка — темно-оранжевого цвета. На корпусе имеется надпись черными чернилами «36»; на крышечке — «С».

Капсулы, 40 мг: твердые желатиновые №1, корпус — темно-оранжевого цвета, крышечка — темно-оранжевого цвета. На корпусе имеется надпись черными чернилами «37»; на крышечке — «С».

Содержимое капсул — гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Внутрь, независимо от времени приема пищи.

Доза препарата зависит от массы тела.

Взрослые и дети с массой тела ≥60 кг — 40 мг каждые 12 ч; ≥30, <60 кг — 30 мг каждые 12 ч.

Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять содержимое с небольшим количеством пищи.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Взрослые — рекомендуется снижение дозы, в зависимости от клиренса креатинина. При Cl креатинина ≥50 коррекция дозы не требуется, <50 — препарат противопоказан.

Дети — точные рекомендации по коррекции дозы препарата у детей отсутствуют. Возможно увеличение интервала между приемами препарата.

Побочные эффекты, которые часто отмечаются при использовании различных терапевтических схем с применением ставудина: периферическая нейропатия, лактат-ацидоз (в т.ч. со смертельным исходом), панкреатит (в т.ч. со смертельным исходом), гепатит, стеатоз печени, печеночная недостаточность (в т.ч. со смертельным исходом), липоатрофия.

Ниже приводится частота побочных реакций при применении ставудина в виде комбинированной терапии в соответствии с общепринятой классификацией: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000.

Ставудин + ламивудин + эфавиренз

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гинекомастия.

Со стороны органов пищеварения: часто — диарея, абдоминальные боли, тошнота, диспепсия; нечасто — панкреатит, рвота, гепатит, желтуха.

Метаболические нарушения: часто — липоатрофия, липодистрофия; нечасто — лактат-ацидоз (иногда с мышечной слабостью), анорексия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: часто — депрессия, периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит, головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, сонливость, патологические мысли, тревожность, эмоциональная лабильность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд; нечасто — крапивница.

Организм в целом: часто — усталость; нечасто — астения.

Ставудин + ламивудин + индинавир

Со стороны органов пищеварения: очень часто — диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит, головная боль.

Ставудин + диданозин + индинавир

Со стороны органов пищеварения: очень часто — диарея, тошнота, рвота.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь.

Постмаркетинговые данные о побочных эффектах, зарегистрированных при применении ставудина

Со стороны системы крови и органов кроветворения: редко — анемия; очень редко — нейтропения; частота неизвестна — макроцитоз, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: часто — липоатрофия, липодистрофия, бессимптомная гиперлактатемия; редко — лактат-ацидоз, анорексия.

Со стороны эндокринной системы: редко — гипергликемия; очень редко — сахарный диабет.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, боль в животе, тошнота, диспепсия; редко — панкреатит, рвота.

Со стороны печени: редко — стеатоз печени, гепатит, желтуха; очень редко — печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: часто — периферические неврологические симптомы, включая периферическую нейропатию, парестезию и периферический неврит; головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, патологическое мышление, сонливость; очень редко — выраженная мышечная слабость (чаще всего при гиперлактатемии или лактат-ацидозе).

Со стороны психики: часто — депрессия; редко — повышенная возбудимость, эмоциональная лабильность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь, зуд; редко — крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — артралгия, миалгия.

Общие: усталость, астения.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию (АРВТ), включающую ставудин (см. «Особые указания»). Также в условиях восстановления иммунитета возможно развитие аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре), однако развитие данных заболеваний может регистрироваться и через несколько месяцев от начала лечения.

Липодистрофия и метаболические нарушения. У пациентов, получающих АРВТ, отмечались случаи перераспределения/накопления жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне, уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличением груди, «кушингоидное лицо». В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудинсодержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин (см. «Особые указания»).

Комбинированная АРВТ связана с развитием метаболических нарушений, таких как: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Остеонекроз. Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами.

Митохондриальная дисфункция. Результаты постмаркетинговых исследований подтверждают возможное повреждение митохондрий различной степени. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции были: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, гиперлактатемия, повышение активности липазы и печеночных трансаминаз в плазме крови, гипертриглицеридемия. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус скелетной мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные при комбинированной терапии ставудином с другими препаратами:

- комбинированная терапия ставудин + ламивудин + индинавир: билирубин ≥2,6 × ВГН (7%); ACT ≥5 × ВГН (5%); АЛТ ≥5 × ВГН (6%); липаза ≥2 × ВГН (6%);

- комбинированная терапия ставудин + диданозин + индинавир: билирубин ≥2,6 × ВГН (16%); АСТ ≥5 ×ВГН {7%); АЛТ ≥5 × ВГН (8%); липаза ≥2 × ВГН (5%).

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные у пациентов, получающих АРВТ впервые:

- комбинированная терапия ставудин + ламивудин + эфавиренз: ACT ≥5 × ВГН (3%); АЛТ ≥5 × ВГН (3%); липаза ≥2 × ВГН (3%).

Дети

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у больных детей (с момента рождения и до пубертатного периода) и взрослых были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых, однако ее симптомы у детей сложнее поддаются выявлению.

Ставудин активно секретируется в почечных канальцах, возможно взаимодействие с другими препаратами, которые также активно секретируются в почечных канальцах, например с триметопримом.

Зидовудин. Одновременное применение ставудина с препаратами зидовудина противопоказано. Превращение ставудина в активный метаболит снижается в присутствии зидовудина (зидовудин конкурентно подавляет внутриклеточное фосфорилирование ставудина).

Доксорубицин. Исследования in vitro показали, что фосфорилирование ставудина ингибируется в присутствии доксорубицина. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно, поэтому одновременно применять ставудин с доксорубицином следует с осторожностью.

Рибавирин. Исследования in vitro показали, что рибавирин снижает фосфорилирование ламивудина, ставудина, зидовудина, диданозина, зальцитабина, ганцикловира и фоскарнета. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно, поэтому одновременно применять ставудин с рибавирином у пациентов с ко-инфекцией (ВИЧ-1 и гепатит В) следует с осторожностью.

Одновременно принимаемые диданозин, ламивудин или нелфинавир не влияют на эффективность ставудина. Риск развития побочных эффектов ставудина возрастает при одновременном применении с диданозином.

Ставудин не ингибирует основные изоферменты цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, поэтому взаимодействие ставудина с препаратами, метаболизирующимися при помощи данных ферментов, маловероятно.

Ставудин почти не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания, не рекомендуется сопутствующий прием препаратов, вызывающих периферические неврологические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, литий, метронидазол, нитрофурантоин, фенитоин, винкристин, залцитабин).

Симптомы: периферическая нейропатия и нарушение функции печени.

Лечение: симптоматическое. Ставудин удаляется при гемодиализе (скорость выведения составляет 120±18 мл/мин). Перитонеальный диализ неэффективен.

Применение ставудина во время беременности возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Терапия ставудином связана с рядом серьезных побочных эффектов, таких как молочнокислый ацидоз, липоатрофия и полинейропатии, для которых основной механизм развития — это митохондриальная токсичность. Учитывая эти потенциальные риски, для каждого пациента должно быть оценено отношение польза/риск, и должны быть тщательно рассмотрены альтернативные схемы АРВТ.

Лактат-ацидоз. Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, включая случаи летального исхода, отмечались при применении нуклеозидных аналогов при ионотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая ставудин, при этом ставудин следует применять с осторожностью. Для лактат-ацидоза характерны симптомы: общая усталость, тошнота, рвота, боль в животе, снижение аппетита, снижение массы тела, учащенное дыхание, одышка, мышечная слабость. При развитии лактат-ацидоза характерна высокая смертность, которая связана с панкреатитом, печеночной недостаточностью или параличом мышц. При появлении описанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактат-ацидоза или выраженной гепатотоксичности следует прекратить лечение препаратом.

Следует соблюдать осторожность при применении НИОТ у любого пациента (особенно у женщин с ожирением) гепатомегалией, гепатитом и другими известными факторами риска для заболевания печени, стеатозом печени (в т.ч. лекарственного и алкогольного генеза).

Терапия ставудином у пациентов с ко-инфекцией гепатита С, принимающих α-интерферон и рибавирин, может представлять собой особую опасность. Пациенты в группе повышенного риска должны находиться под тщательным контролем.

Нарушение функции печени. У пациентов, получающих ставудин, а также принимающих антиретровирусные препараты в сочетании с гидроксикарбамидом, наблюдались гепатит и печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом. При применении комбинации антиретровирусных препаратов, а также при назначении ставудина пациентам с заболеваниями печени следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами: при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную АРВТ, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, необходимо обратиться к инструкции по применению соответствующих препаратов. Пациенты, имеющие нарушение функции печени (в т.ч. хронический активный гепатит), имеют повышенный риск развития нарушения функции печени во время комбинированной АРВТ и должны находиться под наблюдением согласно стандартной практике. Если имеются признаки прогрессирования заболевания печени у данных пациентов, должен быть рассмотрен вопрос о приостановке или прекращении лечения. В случае повышения активности трансаминаз (АЛТ/АСТ более чем в 5 раз выше ВГН), должен быть рассмотрен вопрос о прекращении терапии ставудином и любым другим потенциально гепатотоксичным лекарственным препаратом.

Перераспределение жировой клетчатки. У пациентов, получающих АРВТ, отмечались случаи перераспределения/накопления жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне, уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличением груди, «кушингоидное лицо». В рандомизированных сравнительных клинических исследованиях выявлено, что у пациентов, ранее не применявших АРВТ, липодистрофия/липоатрофия отмечаются чаще при лечении ставудином, чем при назначении других аналогов нуклеозидов (тенофовир или абакавир). Выраженность липодистрофии у пациентов, принимавших ставудин, уменьшается при переводе их на лечение тенофовиром или абакавиром, однако клинические проявления липоатрофии при этом не уменьшаются. В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудиносодержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин.

Периферическая нейропатия является тяжелым и дозозависимым побочным эффектом применения препарата. У больных с повышенным риском развития периферической нейропатии, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе, а также при применении в комбинации с диданозином, препарат следует применять с осторожностью. Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в ступнях ног и меньше — в кистях рук. В клинических исследованиях частота проявления этих реакций зависела от дозы и/или от стадии заболевания. На ранних стадиях заболевания эти явления менее частые. При появлении указанных симптомов следует временно прекратить лечение препаратом. Возобновлять лечение препаратом можно только после полного исчезновения симптомов. Иногда после отмены лечения признаки нейропатии не исчезают, а напротив, временно усиливаются.

Панкреатит различной степени тяжести, включая летальный исход, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами или от степени иммуносупрессии. У больных с повышенным риском развития панкреатита, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, одновременном назначении с диданозином или другими препаратами, обладающими токсическим действием на поджелудочную железу, риск развития панкреатита повышается, препарат следует применять с осторожностью. При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует приостановить. При повторном назначении препарата исключить одновременное применение диданозина и гидроксикарбамида. С целью раннего выявления развития панкреатита необходимо чаще проверять функцию поджелудочной железы.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ставудин. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (в т.ч. вызванные Mycobacterium avium, ЦМВ, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, туберкулез), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения. Также в условиях восстановления иммунитета возможно развитие аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре), однако развитие данных заболеваний может регистрироваться и через несколько месяцев от начала лечения.

Остеонекроз. Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как лечение ГКС, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

Не рекомендованные комбинации лекарственных препаратов: большинство летальных случаев отмечалось при назначении комбинированной терапии гидроксикарбамидом, диданозином и ставудином, поэтому применения данной схемы следует избегать.

Пациенты старше 65 лет. Следует тщательно наблюдать за пожилыми пациентами при назначении им лечения ставудином, т.к. они представляют группу риска развития периферической нейропатии, кроме того, у данной возрастной группы в среднем выше частота нарушений функции почек, что следует учитывать при назначении ставудина.

Митохондриальная дисфункция. В исследованиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся лечению нуклеозидными аналогами внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции были: анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы в плазме крови. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус скелетной мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Нарушение функции почек. Клиренс ставудина нарушается при снижении клиренса креатинина; при Cl креатинина менее 50 мл/мин препарат противопоказан.

Мышечная слабость. В редких случаях при лечении ставудином развивается мышечная слабость. Ее симптомы могут быть сходными с клиническими признаками синдрома Гийена-Барре (включая дыхательную недостаточность). Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами. Учитывая возможные побочные эффекты (головная боль, бессонница, сонливость, головокружение), рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Ауробиндо Фарма Лтд. Юнит III, Сюрвей №313, Бачупали Виладж, Кватхубулапур Мандал, Ранга Редди Дистрикт, 500072, Андхра-Прадеш, Индия.

Претензии потребителей направлять по адресу: 125438, Москва, ул. Михалковская, 63Б, стр. 1, подъезд 1, 2-й эт.

Тел./факс: (495) 601-91-23.