Анидулафунгин

В/в. Режим дозирования устанавливают в зависимости от показаний, возраста, клинического ответа пациента.

Во время клинических испытаний однократная доза 400 мг анидулафунгина была непреднамеренно введена в виде нагрузочной дозы. Никаких клинических побочных эффектов отмечено не было. В исследовании у 10 здоровых добровольцев при введении нагрузочной дозы 260 мг и затем по 130 мг ежедневно анидулафунгин

Гиперчувствительность, в т.ч. к другим эхинокандинам.

2012

Anidulafungin

Фармакологическое действие - противогрибковое. Ингибирует глюкансинтазу (фермент, присутствующий в клетках грибов, но отсутствующий в клетках млекопитающих), что приводит к ингибированию образования 1,3-β-D-глюкана — важного компонента клеточной стенки грибов. Анидулафунгин активен in vitro в отношении Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis и Candida tropicalis. In vivo выявлена активность анидулафунгина при парентеральном введении мышам и кроликам, инфицированным Candida albicans, с нормальным и сниженным иммунитетом. Применение анидулафунгина в этих случаях способствовало пролонгированию выживаемости животных и эрадикации Candida albicans в пораженных органах. Анидулафунгин также был эффективен в отношении Candida albicans, устойчивых к флуконазолу, на модели орофарингеальной/эзофагеальной инфекции у кроликов с ослабленным иммунитетом. Лекарственная устойчивость. Имеются сообщения об изолятах грибов Candida со сниженной чувствительностью к анидулафунгину, что свидетельствует о возможном развитии резистентности. Клиническое значение этих результатов неизвестно. Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность Длительных исследований канцерогенности анидулафунгина не проведено. Анидулафунгин не проявлял генотоксических свойств в следующих тестах in vitro: бактериальный тест на выявление обратных мутаций, тест на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка, тест на генные мутации в клетках лимфомы мышей, а также в микроядерном тесте у мышей in vivo. Анидулафунгин не оказывал неблагоприятное влияние на фертильность у самцов и самок крыс при в/в введении в дозе 20 мг/кг/сут (в 2 раза выше поддерживающей дозы 100 мг/сут, при расчете на относительную площадь поверхности тела). Фармакология и токсикология у животных В трехмесячном исследовании у обезьян и крыс при дозах, которые соответствуют значениям системной экспозиции, примерно в 5–6 раз превышающим таковые у человека, у животных обнаруживалась токсичность для печени, включая фокальный гепатоцеллюлярный некроз, гепатоцеллюлярную гипертрофию и увеличение массы печени. У обоих видов животных гепатоцеллюлярная гипертрофия отмечалась еще месяц после окончания применения препарата. Фармакокинетика После в/в введения распределяется в течение 0,5–1 ч, V_d — 30–50 л. Связывание с белками плазмы составляет более 99%. Не метаболизируется в печени. Подвергается медленной химической деградации при физиологических температуре и pH до неактивных пептидных продуктов; время полужизни анидулафунгина в физиологических условиях in vitro — около 24 ч. Клиренс — около 1 л/ч, T_1/2 терминальный — 40–50 ч. Примерно 30% введенной дозы выводится с желчью в течение 9 дней (из них менее 10% — в неизмененном виде), менее 1% экскретируется с мочой. Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов Пациенты с грибковыми инфекциями. Популяционный фармакокинетический анализ IV фазы клинических исследований у пациентов с грибковыми инфекциями (107 мужчин и 118 женщин) показал, что фармакокинетические параметры анидулафунгина не меняются в зависимости от возраста, расы и одновременно применяемых ЛС, известных как метаболические субстраты, ингибиторы или индукторы. Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями сходна с таковой у здоровых добровольцев. Пол. Плазменные концентрации анидулафунгина у мужчин и женщин были сходными. В исследовании с многократным приемом препарата клиренс был немного быстрее у мужчин (на 22%). Пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что медиана клиренса несколько отличается между группой пожилых пациентов (возраст ≥65 лет, медиана клиренса — 1,07 л/ч) и группой пациентов среднего возраста (<65 лет, медиана клиренса — 1,22 л/ч), однако, диапазоны клиренса сходны. Раса. Фармакокинетика анидулафунгина не зависит от расы. ВИЧ-инфицированные больные. Корректировки дозы не требуется у ВИЧ-инфицированных больных, независимо от сопутствующей антиретровирусной терапии. Печеночная недостаточность. Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Фармакокинетика анидулафунгина рассматривалась у испытуемых с печеночной недостаточностью класса А, В и С по шкале Child-Pugh. Уровни анидулафунгина не увеличивались у испытуемых с любой степенью печеночной недостаточности. Несмотря на то, что у пациентов с печеночной недостаточностью класса C по шкале Child-Pugh наблюдалось небольшое снижение AUC, это снижение было в пределах параметров, зафиксированных у здоровых испытуемых. Почечная недостаточность. Анидулафунгин имеет незначительный почечный клиренс (<1%). В клиническом исследовании у людей с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также диализзависимых испытуемых, фармакокинетика анидулафунгина была сходной с таковой у людей с нормальной функцией почек. Анидулафунгин не диализуется и может назначаться независимо от времени проведения гемодиализа. Детский возраст. Исследование фармакокинетики анидулафунгина при ежедневном дозировании у иммунокомпрометированных детей (2–11 лет) и подростков (12–17 лет) с нейтропенией показало, что равновесное состояние достигается в первый день после нагрузочной дозы (равной двойной поддерживающей), C_max и AUC_ss увеличиваются пропорционально принимаемой дозе. Системное воздействие при введении ежедневных поддерживающих доз 0,75 и 1,5 мг/кг/сут у больных в возрасте от 2 до 17 лет было сопоставимо с тем, которое наблюдалось у взрослых, принимавших дозы 50 и 100 мг/сут, соответственно.

Детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Сообщалось о гистаминопосредованных симптомах, включая сыпь, крапивницу, приливы крови к лицу, зуд, бронхоспазм, одышку, гипотензию. Эти реакции развивались редко, если скорость введения анидулафунгина не превышала 1,1 мг/мин. В ходе клинических испытаний фазы III при проведении терапии у пациентов

В доклинических исследованиях in vitro и in vivo показано, что анидулафунгин не метаболизируется с участием цитохрома Р450, не является ингибитором какой-либо CYP-изоформы цитохрома P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) в клинически значимых концентрациях. Не отмечалось клинически значимого взаимодействия при совместном применении анидулафунгина с другими ЛС (в т.ч. с такими как вориконазол, такролимус, амфотерицин В [липосомальный], рифампицин), при использовании в терапевтических дозах коррекция доз этих ЛС не требуется. При одновременном применении с циклоспорином C_max анидулафунгина существенно не изменялась, однако AUC увеличивалась на 22%. Исследования in vitro продемонстрировали, что анидулафунгин не влияет на метаболизм циклоспорина. Побочные эффекты, которые отмечались в исследовании при совместном назначении анидулафунгина с циклоспорином соответствовали тем, что наблюдались в исследованиях с применением только анидулафунгина. При одновременном использовании обоих ЛС корректировка дозы не требуется.

Противогрибковые средства

Инвазивный кандидоз (в т.ч. кандидемия), кандидоз пищевода.

При беременности и в период грудного вскармливания возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и ребенка. Исследования эмбриофетального развития были проведены в дозах до 20 мг/кг/сут у крыс и кроликов (превышает в 2 и 4 раза, соответственно, поддер