Халавен®

Раствор для внутривенного введения, 0,5 мг/мл. По 2 мл препарата во флаконах из прозрачного бесцветного гидролитического стекла типа I (Ф. США) номинальной вместимостью 5 мл, укупоренных серыми бутилкаучуковыми пробками с тефлоновым покрытием (Teflon^® 2) и закатанных алюминиевыми колпачками, снабженными отрывными пластиковыми дисками синего цвета.

По 1 или 6 фл. помещены в картонную пачку.

Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

Прозрачный бесцветный раствор.

В/в. Лечение препаратом Халавен^® следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующий опыт применения цитотоксических ЛС.

Противорвотные средства рекомендуются в случае возникновения у пациента тошноты и рвоты.

Рекомендуемая доза препарата Халавен^® составляет 1,4 мг/м². Данная доза вводится в/в в течение 2–5 мин в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.

Отсрочка введения очередной дозы в ходе терапии

Введение препарата Халавен^® в 1-й или 8-й день необходимо отложить при наличии какого-либо из следующих состояний:

- абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1·10⁹/л;

- количество тромбоцитов <75·10⁹/л;

- негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени.

Введение препарата Халавен^® на 8-й день цикла может быть отложено максимум на 1 нед.

- если к 15-му дню токсические проявления не разрешились или их выраженность не уменьшилась до 2-й степени и менее, введение очередной дозы препарата следует пропустить;

- в случае разрешения или снижения выраженности токсических проявлений до 2-й степени или ниже к 15-му дню препарат Халавен^® должен вводиться в сниженной дозе, при этом проведение следующего цикла лечения должно быть начато не ранее чем через 2 нед.

Снижение дозы в ходе лечения

Рекомендации по расчету дозы при возобновлении терапии приведены в таблице.

Рекомендации по снижению дозы препарата Халавен^®

После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Нарушение функции печени, связанное с образованием метастазов:

- рекомендуемая доза препарата Халавен^® для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) составляет 1,1 мг/м² в/в в течение 2–5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного лечебного цикла;

- рекомендуемая доза препарата Халавен^® для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0,7 мг/м² в/в в течение 2–5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла терапии;

- применение препарата Халавен^® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось, но ожидается, что может потребоваться более значительное снижение дозы препарата Халавен^®.

Нарушение функции печени, связанное с циррозом:

- применение препарата у данной группы пациентов не изучалось. Вышеприведенные дозы могут применяться для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, при условии тщательного мониторинга, т.к. может потребоваться дальнейшее снижение дозы.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин) может наблюдаться увеличение экспозиции эрибулина и как следствие может потребоваться снижение начальной дозы. Для всех пациентов с почечной недостаточность рекомендуются дополнительные меры предосторожности и мониторинг побочных явлений.

Применение у детей

Применение препарата у детей и подростков по показанию «рак молочной железы» не предусмотрено.

Безопасность и эффективность препарата Халавен^® у пациентов моложе 18 лет с саркомами мягких тканей к настоящему моменту не оценивалась.

Применение у лиц пожилого возраста. Специальных рекомендаций для лиц пожилого возраста по изменению дозы не предусмотрено.

Инструкции по разведению препарата перед введением

Препарат Халавен^® разводят в асептических условиях не более чем в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, а также разводить в 5% растворе декстрозы.

Перед введением следует обеспечить хороший доступ к периферическим венам или к центральной вене. Халавен^® не оказывает раздражающее или некротизирующее действие в месте введения. В случае экстравазации лечение должно быть симптоматическим.

К наиболее часто встречающимся побочным реакциям при терапии препаратом Халавен^® относят подавление функции костного мозга, выражающееся в нейтропении, лейкопении, анемии и тромбоцитопении с сопутствующими инфекциями. Также сообщалось о новых проявлениях или ухудшении ранее имевшейся периферической нейропатии. Гастроинтестинальная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запоров и стоматита также относится к побочным эффектам при терапии препаратом Халавен^®. Прочие побочные эффекты включают утомляемость, алопецию, повышение активности печеночных ферментов, сепсис и мышечно-скелетную боль.

Профиль безопасности комбинации препарата Халавен^® с трастузумабом или капецитабином соответствует известному профилю безопасности каждого из данных препаратов в отдельности.

Ниже представлена частота возникновения побочных эффектов, наблюдаемых у пациентов с раком молочной железы и саркомами мягких тканей, которые получали рекомендованную дозу препарата Халавен^® в монотерапии в клинических исследованиях II и III фазы.

Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания частоты. Если применимо, приведена общая и суммарная по побочным эффектам 3-й и 4-й степени частота встречаемости

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекция мочевыводящих путей (8,5%) (G3/4: 0,7%); пневмония (1,6%) (G3/4: 1%), кандидоз полости рта, герпес слизистой оболочки полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, ринит, опоясывающий лишай; нечасто — сепсис (0,5%) (G3/4: 0,4%)¹; нейтропенический сепсис (0,2%) (G3/4: 0,1%).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения (53,6%) (G3/4: 46%), лейкопения (27,9%) (G3/4: 16,9%), анемия(21,8%) (G3/4: 3%); часто — лимфопения (5,7%) (G3/4: 2,1%). фебрильная нейтропения (4,5%) (G3/4: 4,3%)¹, тромбоцитопения (4,2%) (G3/4: 0,7%); редко — диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови².

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита (22,5%) (G3/4: 0,7%)³; часто — гипокалиемияя (6,8%) (G3/4: 2%), гипомагниемия (2,8%) (G3/4: 0,3%), обезвоживание (2,8%) (G3/4: 0,5%)³, гипергликемия, гипофосфатемия.

Нарушения психики: часто — бессонница, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия³ (35,9%) (G3/4: 7,3%), головная боль (17,5%) (G3/4: 0,7%); часто — дисгевзия, головокружение (9%) (G3/4: 0,4%)³, гипестезия, летаргия, нейротоксичность.

Со стороны органа зрения: часто — повышение слезоотделения (5,8%) (G3/4: 0,1%)³, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердца: часто — тахикардия.

Со стороны сосудов: часто — приливы, ТЭЛА (1,3%) (G3/4: 1,1%)¹; нечасто — тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — диспноэ (15,2%) (G3/4: 3,6%)¹, кашель (15%) (G3/4: 0,5%)³; часто — орофарингеальная боль носовое кровотечение, ринорея; нечасто — интерстициальные заболевания легких (0,2%) (G3/4: 0,1%) интерстициальные заболевания легких.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота (35,7%) (G3/4: 1,1%)⁴, запор (22,3%) (G3/4: 0,7%)⁴, диарея (18,7%) (G3/4: 0,8%), рвота (18,1%) (G3/4: 1%); часто — боль в животе, стоматит (11,1%) (G3/4: 1%)⁴, сухость ротовой полости, диспепсия (6,5%) (G3/4: 0,3%)⁴ ГЭРБ, вздутие живота; нечасто — изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит (0,1%)

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ (7,7%) (G3/4: 1,4%)⁴, АЛТ (7,6%) (G3/4: 1,9%)⁴, ГГТ (1,7%) (G3/4: 0,9%)⁴, гипербилирубинемия (1,4%) (G3/4: 0,4%); нечасто — гепатотоксичность (0,8%) (G3/4: 0,6%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — сыпь (4,9%) (G3/4: 0,1%), зуд (3,9%) (G3/4: 0,1%)⁴, поражение ногтей, ночная потливость, сухость кожи, эритема, гипергидроз ладонно-подошвенная эритродизестезия (1%) (G3/4: 0,1%)⁴; нечасто — ангионевротический отек (0,1%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия и миалгия (20,4%) (G3/4: 1%), боль в спине (12,8%) (G3/4: 1,5%), боль в конечностях (10%) (G3/4: 0,7%)⁴; часто — боль в костях (6,7%) (G3/4: 1,2%), мышечный спазм (5,3%) (G3/4: 0,1%)⁴, мышечно-скелетная боль и боль в груди, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — дизурия; нечасто — гематурия, протеинурия, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость/астения (53,2%) (G3/4: 7,7%), лихорадка (21,8%) (G3/4: 0,7%); часто — воспаление слизистых оболочек (6,4%) (G3/4: 0,9%), периферический отек, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела (11,4%) (G3/4: 0,4%)⁴.

¹ Включая 1 или 2 случая 5-й степени.

² Спонтанные сообщения.

³ Включая термины: периферическая нейропатия, периферическая моторная нейропатия, полинейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия.

⁴ Только 3-й степени.

В целом, препарат Халавен^® имеет схожий профиль безопасности при применении при раке молочной железы и при саркомах мягких тканей.

Дополнительная информация по некоторым побочным эффектам

Нейтропения. Наблюдавшаяся нейтропения была обратимой и некумулятивной. Среднее время до ожидаемого минимума числа нейтрофилов (надир) составляло 13 дней, а среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (АЧН <0,5·10⁹/л) составило 8 дней.

В исследовании EMBRACE снижение числа нейтрофилов до значений <0,5·10⁹/л, длящееся более 7 дней, встречалось в 13% случаев.

При саркомах мягких тканей нейтропения наблюдалась реже (37,4% случаев), чем при раке молочной железы (57,9% случаев).

При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог.

Нейтропения приводила к прекращению участия в исследовании менее 1% пациентов, получающих эрибулин.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Сообщалось о случаях развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, обычно ассоциированного с нейтропенией и/или сепсисом.

Периферическая нейропатия. Среди 1559 пациентов с раком молочной железы наиболее частым побочным явлением, приводящим к отмене терапии эрибулином, была периферическая нейропатия (3,4%). Медиана до появления периферической нейропатии 2-й степени составила 12,6 нед (после 4 циклов). У 2 из 404 пациентов с саркомами мягких тканей периферическая нейропатия привела к отмене терапии эрибулином. Медиана до появления периферической нейропатии 2-й степени составила 18,4 нед.

Развитие периферической нейропатии 3-й и 4-й степени возникало у 7,4% пациентов с раком молочной железы и у 3,5% пациентов с саркомами мягких тканей. В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с нейропатией, имевшейся до начала терапии препаратом Халавен^®, не было большего риска развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов, в отличие от пациентов, не имевших периферической нейропатии до начала терапии препаратом Халавен^®.

У пациентов с раком молочной железы с предшествующей периферической нейропатией 1-й или 2-й степени частота возникновения периферической нейропатии 3-й степени при лечении препаратом Халавен^® составляла 14%.

Гепатотоксичность. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение активности печеночных ферментов в начале лечения эрибулином (чаще всего в 1–2-м циклах). Хотя это происходило, скорее всего, вследствие адаптации печени к лечению эрибулином, о гепатотоксичности также сообщалось.

Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста. Профиль безопасности эрибулина у пожилых пациентов (старше 65 лет) аналогичен профилю безопасности препарата у более молодой популяции за исключением утомляемости и астении, которые усиливались с возрастом. Специальных рекомендаций по снижению дозы у пожилых пациентов нет.

Пациенты с печеночной недостаточностью. При активности АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4-й степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих ВГН более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4-й степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения ЛС. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска лекарственного средства. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данном описании.

Лекарственная несовместимость

Данный препарат нельзя смешивать с другими ЛС.

Раствор для инъекций Халавен^® не следует разводить в 5% растворе декстрозы для инфузий.

Эрибулин преимущественно (до 70%) экскретируется с желчью. Транспортный белок, отвечающий за этот процесс, не выявлен. Полное ингибирование транспорта может в теории привестит к возрастанию плазменной концентрации более чем в 3 раза. В связи с этим не рекомендуется одновременное с эрибулином применение препаратов (например таких как циклоспорин, ритонавир, саквинавир, лопинавир, эфавиренц, эмтрицитабин, верапамил, кларитромицин, хинин, хинидин, дизопирамид), являющихся ингибиторами печеночных транспортных белков (в т.ч. OATPs, P-gp, МRPs).

Не рекомендуется одновременный прием с карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным, поскольку эти препараты могут привести к заметному снижению концентрации эрибулина в плазме и, соответственно, снижению его эффективности. При одновременном применении с рифампицином, являющимся индуктором изофермента CYP3A4, значимое влияние на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и C_max) не наблюдалось. Однако рифампицин, вследствие своего свойства ингибировать транспортные белки, может нейтрализовывать свой индуцирующий эффект на выведение эрибулина. Поэтому эффект рифампицина не может быть экстраполирован на другие индукторы.

Лекарственное взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4 не ожидается. Клинически значимых различий в экспозиции эрибулина (AUC и C_max) при его применении совместно с кетоконазолом (ингибитором изофермента СYP3А4 и P-gp) не наблюдалось.

Влияние эрибулина на фармакокинетику других ЛС. Согласно исследованиям in vitro, эрибулин может быть слабым ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении с ЛС, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом СYP3А4 (например алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) следует проявлять осторожность и вести наблюдение за нежелательными явлениями.

Эрибулин не оказывает ингибирующее действие на изоферменты CYP1A2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 в терапевтическом диапазоне концентраций.

Симптомы: в одном из случаев передозировки пациенту ошибочно было введено 8,6 мг препарата Халавен^® (примерно в 4 раза выше запланированной дозы), в результате чего развилась реакция гиперчувствительности 3-й степени на 3-й день и нейтропения 3-й степени — на 7-й.

Лечение: обе нежелательные реакции разрешились при помощи поддерживающей терапии. Антидот при передозировке препарата Халавен^® неизвестен. В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и использование симптоматической терапии.

Данных о применении препарата Халавен^® у беременных нет. В доклинических исследованиях эрибулин оказывал эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие. Халавен^® не следует применять при беременности.

Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы о необходимости предохранения от беременности при использовании ими или их партнерами препарата Халавен^®, а также об обязательном применении эффективных методов контрацепции в период лечения препаратом Халавен^® и в течение 3 мес после его завершения.

Данных о проникновении эрибулина или его метаболитов в грудное молоко человека или животных нет. Поскольку риск для новорожденных и грудных детей не может быть исключен, Халавен^® противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность. В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении препаратом Халавен^® существует вероятность развития необратимого бесплодия.

Гематологические. Миелосупрессия является дозозависимой и в первую очередь выражается в виде нейтропении (см. «Побочные действия»). У каждого пациента перед введением любой дозы препарата Халавен^® следует провести клинический анализ крови. Лечение препаратом Халавен^® можно начинать только при АЧН выше 1,5·10⁹/л и числе тромбоцитов выше 100·10⁹/л.

Менее чем у 5% пациентов, получающих Халавен^®, наблюдалась фебрильная нейтропения. При развитии у пациента фебрильной нейтропении, а также при тяжелой нейтропении или тромбоцитопении следует скорректировать лечение в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе «Способ применения и дозы».

При активности АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4-й степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих ВГН более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4-й степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.

При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный Г-КСФ или его аналог.

Периферическая нейропатия. Следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной нейропатии у пациентов. Развитие тяжелой периферической нейропатии требует задержки введения или уменьшения дозы.

Пациенты с предшествующей периферической нейропатией более чем 2-й степени тяжести не включались в клинические исследования. Тем не менее, у пациентов с предшествующей нейропатией 1-й или 2-й степени тяжести не наблюдался больший риск развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов в сравнении с пациентами, включенными в исследование без данного состояния.

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT отмечалось на 8-й день, независимо от концентрации эрибулина и при нормальных значениях интервала в 1-й день.

На фоне лечения препаратом Халавен^® мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приеме ЛС, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов). До начала лечения препаратом Халавен^® рекомендуется устранить электролитный дисбаланс (например гипокалиемия, гипомагниемия), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови.

Не рекомендуется назначать препарат Халавен^® пациентам, имеющим синдром врожденного удлинения интервала QT.

Использование в комбинациях. Установлено, что применение эрибулина в комбинации с анти-HER2-терапией и капецитабином является безопасным.

Вспомогательные вещества. Халавен^® содержит небольшое количество этанола (менее 100 мг/доза).

Специальные меры предосторожности при утилизации и использовании. Подготовка и введение препарата может осуществляться исключительно лицами, имеющими соответствующий опыт работы с цитостатиками.

Халавен^® представляет собой цитотоксический противоопухолевый препарат, и при работе с ним, как и с другими токсичными веществами, следует проявлять осторожность. Рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. В случае попадания раствора препарата на кожу, необходимо сразу же тщательно промыть этот участок кожи водой с мылом. При контакте препарата со слизистыми оболочками место контакта необходимо тщательно промыть водой. При беременности не следует работать с препаратом Халавен^®.

Хранение вскрытой упаковки. С микробиологической точки зрения, Халавен^® следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не применяется сразу же после вскрытия упаковки, за сроки и условия его хранения отвечает лицо, работающее с препаратом.

Если Халавен^® не применяется сразу же после вскрытия упаковки в виде неразведенного раствора, максимальный срок хранения при 25 °C на рассеянном свету составляет 4 ч, а в условиях холодильника (2–8°C) — 24 ч.

Разведенный раствор препарата Халавен^® (в концентрациях от 0,02 до 0,2 мг/мл в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций) может храниться не более 24 ч при температуре 2–8°C, за исключением тех ситуаций, когда разведение исходного раствора осуществлялось в стандартизованных контролируемых асептических условиях.

Неиспользованные остатки препарата и использованные материалы следует утилизировать согласно действующим в РФ требованиям.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При приеме препарата Халавен^® могут наблюдаться такие побочные эффекты, как усталость или головокружение, которые могут оказывать слабое или умеренное воздействие на возможность управлять автомобилем или работать с механизмами. Пациентов следует информировать о том, что при появлении чувства усталости или головокружения им нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Эйсай Юроп Лимитед, Соединенное Королевство.

Eisai Europe Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, United Kingdom.

Производство готовой лекарственной формы: Биоген Ю.Эс. Корпорейшн, США.

Biogen U.S. Corporation, 900 Davis Drive, Research Triangle Park, NC 27709, USA.

или НерФарМа С.р.Л., Италия. NerPharMa S.r.L., Viale Pasteur, 10, 20014, Nerviano, Italy.

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед, Соединенное Королевство. Eisai Manufacturing Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, United Kingdom.

или ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия, 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28.

Организация, уполномоченная принимать претензии на территории РФ: ООО «Эйсай». 117342, Москва, ул Профсоюзная, 65, к. 1.

Тел.: (495) 580-70-26; факс: (495) 580-70-28.

Электронная почта: info_russia@eisai.net.