Купить Тивикай®
В аптеках Санкт-Петербурга и Ленинградской области
от 7 296
Купить В других регионахТивикай® инструкции по формам выпуска
Инструкция к лекарству Тивикай®, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.
Тивикай®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
|---|---|
| активное вещество: | |
| долутегравир натрия | 52,6 мг |
| (эквивалентно 50 мг долутегравира) | |
| вспомогательные вещества: маннитол — 145,4 мг; МКЦ — 60 мг; повидон К29/32 — 15 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 21 мг; натрия стеарилфумарат — 6 мг | |
| оболочка пленочная: Opadry II желтый (поливиниловый спирт гидролизованный — 40%, титана диоксид — 23,45%, макрогол (полиэтиленгликоль) — 20,2%, тальк — 14,8%, краситель железа оксид желтый — 1,55%) — 9 мг |
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой , 50 мг. По 30 табл. во флаконе из ПЭВП, снабженном ПЭ термозапечатываемой пленкой и навинчивающейся крышкой. По 1 фл. в пачке картонной.
Описание лекарственной формы
Таблетки: круглые, двояковыпуклые желтого цвета с выгравированной надписью «SV 572» с одной стороны и «50» — с другой.
Способ применения и дозы
Внутрь.
Терапию препаратом Тивикай® должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Препарат Тивикай® можно принимать независимо от приема пищи.
Взрослые
Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ИнИ. Рекомендованная доза препарата Тивикай® составляет 50 мг 1 раз в сутки.
При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза препарата Тивикай® у данной категории пациентов должна составлять 50 мг 2 раза в сутки.
Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ИнИ (документированная или подозреваемая клинически). Рекомендованная доза препарата Тивикай® составляет 50 мг 2 раза в сутки. Решение о применении препарата Тивикай® у таких пациентов должно приниматься с учетом лекарственной устойчивости к ИнИ.
У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром.
Пропуск приема препарата. Если пациент пропустил прием препарата Тивикай®, ему следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось не менее 4 ч. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 ч, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, и при этом необходимо возобновить прием препарата согласно графику.
Дети от 12 до 18 лет и массой тела 40 кг и более
Рекомендованная доза препарата Тивикай® для пациентов, которые ранее не получали лечение ИнИ (возраст — от 12 до 18 лет, масса тела 40 кг и более) составляет 50 мг 1 раз в сутки.
Недостаточно данных для рекомендации дозы препарата Тивикай® детям в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ИнИ.
Особые группы пациентов
Дети до 12 лет и массой тела менее 40 кг. Недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата Тивикай® детям младше 12 лет или массой тела менее 40 кг.
Пациенты пожилого возраста. Данные о применении препарата Тивикай® у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы пожилым пациентам (см. «Фармакокинетика», Особые группы пациентов).
Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (см. «Фармакокинетика», Особые группы пациентов).
Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные относительно пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. «Фармакокинетика», Особые группы пациентов).
Фармакокинетика
Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (KB) для AUC и Cmax среди участников варьировал от » 20 до 40%, а концентрация в конце интервала дозирования (Сτ) — от 30 до 65%. Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками у ВИЧ-инфицированных пациентов была выше, чем у здоровых добровольцев.
Всасывание. Долутегравир быстро абсорбируется после приема внутрь, медиана Tmax достигается через 2–3 ч после приема дозы в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь препарат Тивикай® в таблетках в целом проявлял нелинейную фармакокинетику, с менее чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции с 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегравира пропорционально дозе в интервале от 25 до 50 мг.
Препарат Тивикай® можно применять независимо от приема пищи. Пища повышает степень и снижает скорость абсорбции долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC0–∞ долутегравира повышалась на 33, 41 и 66%, Cmax снижалась на 46, 52 и 67%, Tmax удлинялось до 3, 4 и 5 ч по сравнению с 2 ч при приеме натощак соответственно. Данные увеличения не имеют клинического значения.
Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.
Распределение. Согласно данным, полученным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3%) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся Vd (Vd/F) после приема внутрь суспензии составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависело от концентрации. Соотношения общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме — 0,441–0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно меченого препарата с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови составляет приблизительно 0,2–1,1% у здоровых добровольцев, 0,4–0,5% у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, 0,8–1% у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и 0,5% у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.
Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). У 12 ранее не проходивших лечение пациентов, получавших схему долутегравир и абакавир/ламивудин в течение 16 нед, средняя концентрация долутегравира в ЦСЖ составила 15,4 нг/мл на 2-й нед и 12,6 нг/мл на 16-й нед, с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (сопоставимо с несвязанной концентрацией в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в ЦСЖ к плазме крови варьировало от 0,11 до 2,04%. Концентрации долутегравира в ЦСЖ превысили IC50, что подтверждает медианное снижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ по сравнению с исходной концентрацией на 2,2 log после 2 нед терапии и 3,4 log после 16-нед терапии (см. «Фармакодинамика»).
Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6–10% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7%, а в тканях прямой кишки — 17% от таковой в плазме крови в Css.
Метаболизм. Долутегравир главным образом метаболизируется УДФ-ГТ1А1 с незначительным компонентом изофермента CYP3A (9,7% общей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Долутегравир незначительно выводится через почки в неизмененном виде (<1% дозы). 53% общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это полным или частично неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31% общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9% общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3% общей дозы).
Выведение. Конечный T1/2 долутегравира составляет около 14 ч, а видимый клиренс — 0,56 л/ч.
Особые группы пациентов
Дети. В педиатрическом исследовании, включавшем 23 ВИЧ-1-инфицированных подростка в возрасте от 12 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусное лечение, данные фармакокинетики долутегравира у 10 детей показали, что его суточная доза в 50 мг приводила к такой же экспозиции долутегравира у детей и подростков, как и у взрослых, которые получали 50 мг 1 раз в сутки.
Фармакокинетические параметры у детей (n=10)
| Возраст/масса тела | Доза препарата Тивикай® | Оценка фармакокинетических параметров долутегравира среднее геометрическое (КВ) |
||
|---|---|---|---|---|
| AUC0–24, мкг·ч/мл | Cmax, мкг/мл | С24,мкг/мл | ||
| от 12 до <18 лет, ≥40 кг | 50 мг 1 раз в сутки * | 46 (43) | 3,49 (38) | 0,9 (59) |
* Один пациент с массой тела 37 кг получал долутегравир 35 мг 1 раз в сутки.
Пациенты пожилого возраста. Групповой фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на параметры фармакокинетики долутегравира. Данные фармакокинетики долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.
Пациенты с почечной недостаточностью. Почечный клиренс неизмененного лекарственного препарата является второстепенным путем выведения долутегравира. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). Не наблюдались клинически значимые фармакокинетические различия между пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тем не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Долутегравир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании, в котором сравнивали 8 пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, воздействие разовой дозы 50 мг долутегравира было одинаковым в двух группах. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не исследовалось.
Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты. Нет доказательств того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, изменяют фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В мета-анализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у пациентов с генотипами УДФ-ГТ1А1 (n=7), у которых отмечался слабый метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был снижен на 32%, a AUC была на 46% выше по сравнению с пациентами с генотипами, которые ассоциировались с нормальным метаболизмом через УДФ-ГТ1А1 (n=41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR1I2 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.
Пол. На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины n=17, женщины n=24), обнаружено, что воздействие долутегравира несколько выше у женщин (примерно на 20%), чем у мужчин. Групповой фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимое влияние пола на фармакокинетику долутегравира.
Раса. Групповой фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимое влияние расы на воздействие долутегравира. Доказано, что у японцев фармакокинетика долутегравира после приема внутрь однократно аналогична фармакокинетике у западных народностей (США).
Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В и/или С. Групповой фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вируса гепатита С не оказывает клинически значимый эффект на воздействие долутегравира. Данные о пациентах с коинфекцией гепатита В ограничены.
Фармакодинамика
Механизм действия
Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной ДНК, который необходим для цикла репликации ВИЧ. In vitro долутегравир медленно отделяется от активного участка комплекса ДНК-интегразы дикого типа (T1/2 71 ч).
Фармакодинамические эффекты
В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром, отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие. Средние снижения РНК ВИЧ-1 на 11-й день по сравнению с исходной концентрацией составили 1,5, 2 и 2,5 log10 для 2, 10 и 50 мг долутегравира при приеме 1 раз в сутки соответственно. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3–4 дней с момента приема последней дозы в группе пациентов, принимавших 50 мг долутегравира.
Противовирусная активность в клеточной культуре
В мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), инфицированных штаммом BaL ВИЧ-1 либо NL432 ВИЧ-1, для долутегравира были получены IC50 (концентрация, ингибирующая репликацию на 50%) 0,51 и 0,53 нмоль соответственно. В клетках МТ-4, инфицированных штаммом IIIВ ВИЧ-1 и инкубированных с долутегравиром в течение 4 или 5 дней, были получены IC50 0,71 и 2,1 нмоль. В двух биохимических тестах in vitro по переносу цепей ДНК с использованием очищенной интегразы ВИЧ-1 и предварительно обработанного субстрата ДНК были получены IC50 2,7 и 12,6 нмоль.
В анализе чувствительности вирусной интегразы с использованием участка кодирования интегразы из 13 клинически различающихся изолятов субтипа В долутегравир продемонстрировал противовирусную активность, сходную с активностью в отношении лабораторных штаммов, со средней IC50 0,52 нмоль. В анализе на МКПК-панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 (группа М (субтипы А, В, С, D, Е, F и G) и группа О), а также 3 клинических изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC50 составило 0,2 нмоль, а значения IC50 варьировали от 0,02 до 2,14 нмоль для ВИЧ-1, в то время как для изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC50 составило 0,18 нмоль, а значения IC50 варьировали от 0,09 до 0,61 нмоль.
Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными препаратами
Ни одно из ЛС с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявляло антагонизм к долутегравиру (in vitro оценка проводилась в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранными в шахматном порядке). Кроме того, противовирусные препараты без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимый эффект на активность долутегравира.
Влияние на сыворотку крови и белки сыворотки крови человека
Исследования in vitro подтвердили 75-кратное изменение (КИ) IС50 долутегравира в присутствии 100% сыворотки крови человека (методом экстраполяции), а IС90, скорректированная с учетом связывания белками (PA-IC90), в МКПК составила 64 нг/мл. Устойчивая концентрация долутегравира после применения разовой дозы 50 мг у пациентов, ранее не принимавших ингибиторы интегразы (ИнИ), составила 1,2 мкг/мл и т.о. была в 19 раз выше установленной РА-1С90.
Устойчивость in vitro
Изоляты дикого типа ВИЧ-1: в течение 112-дневного пассажа штамма IIIВ не выявлялись вирусы с высокой устойчивостью к долутегравиру, максимальное 4,1-кратное изменение наблюдалось у полученных при пассажах групп устойчивых вирусов с заменами S153Y и S153F в консервативных позициях гена интегразы.
Пассаж штамма NL432 дикого типа ВИЧ-1 в присутствии долутегравира приводил к селекции замены E92Q (пересеваемая группа вируса с КИ=3,1) и G193E (пересеваемая группа вируса с КИ=3,2) на 56-й день.
Дополнительный пассаж субтипов В, С и A/G дикого типа вируса в присутствии долутегравира приводил к селекции R263K, G118R и S153T.
Противовирусная активность в отношении устойчивых штаммов:
- штаммы, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ингибиторам протеазы (ИП) — долутегравир продемонстрировал одинаковую активность против 2 ненуклеозидных (НН) ИОТ-устойчивых, 3 нуклеозидных (Н) ИОТ-устойчивых и 2 ИП-устойчивых мутантных клонов ВИЧ-1 (1 с тройной и 1 с шестикратной резистентностью) по сравнению с диким штаммом.
- штаммы ВИЧ-1, устойчивые к ИнИ — 60 мутантных изолятов ВИЧ-1, устойчивых к ИнИ (28 с одной заменой и 32 с 2 или более заменами), были получены из вируса дикого типа NL432 путем направленного мутагенеза. Долутегравир продемонстрировал противовирусную активность (чувствительность) против ВИЧ с КИ <5 в отношении 27 из 28 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в т.ч. T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R и N155H, в то время как для ралтегравира и элвитегравира она проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантных вирусов с КИ <5 соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ингибиторам интегразы с 2 или более заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ <5 для долутегравира по сравнению с КИ <5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ <5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для элвитегравира.
- штаммы ВИЧ-2, устойчивые к ИнИ — вирусы были получены путем направленного мутагенеза изолятов ВИЧ-2, выделенных у инфицированных ВИЧ-2 пациентов, которые получали ралтегравир и у которых отмечалась вирусологическая неэффективность лечения. В целом, КИ у ВИЧ-2 были схожи с КИ у ВИЧ-1, которые наблюдались при аналогичном наборе мутаций. КИ долутегравира составило <5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и E92Q/T97A/N155H/S163D); для E92Q/N155H КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/Q148R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с направленной мутацией с S163D как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4–420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22–640.
Клинические изоляты у пациентов с вирусологической неэффективностью лечения ралтегравиром: 30 клинических изолятов с генотипической и фенотипической устойчивостью к ралтегравиру (медиана КИ >81) исследовали на чувствительность к долутегравиру (медиана КИ 1,5) путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Медиана КИ долутегравира для изолятов с заменами в позициях G140S + Q148H составила 3,75; G140S + Q148R — 13,3; Т97А + Y143R — 1,05 и N155H — 1,37.
Были проанализированы на чувствительность к долутегравиру путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense 705 устойчивых к ралтегравиру изолятов, полученных у пациентов, получавших ралтегравир. Долутегравир проявил КИ <10 в отношении 93,9% из 705 клинических изолятов.
Устойчивость in vivo: пациенты, не принимавшие ИнИ
Не отмечалось мутаций резистентности к ИнИ или связанной с лечением устойчивости к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) основной терапии у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали 50 мг препарата Тивикай® 1 раз в сутки (исследования SPRING-1, SPRING-2 и SINGLE). В исследовании SAILING у пациентов, получавших препарат Тивикай® и ранее не получавших ИнИ (n=354 в группе долутегравира), связанная с лечением устойчивость к ИнИ наблюдалась на 48-й нед у 4 из 17 пациентов с вирусологической неэффективностью, получающих долутегравир. У 2 из 4 пациентов наблюдалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальным КИ 1,93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена V151V/I интегразы с максимальной FC 0,92, и у 1 пациента были изначально мутации интегразы и, как предполагается, он ранее получал ИнИ или был инфицирован устойчивым к ИнИ вирусом.
Устойчивость in vivo: пациенты с устойчивостью к ИнИ
В исследовании VIKING-3 изучали препарат Тивикай® (плюс оптимизированная базовая терапия) у пациентов с имеющейся устойчивостью к ИнИ. До 24-й нед у 36 из 183 пациентов отмечалась установленная протоколом вирусологическая неэффективность (PDVF). Из них, у 31 пациента для анализа имелись парные данные по исходной и PDVF-устойчивости, и у 16/31 (52%) отмечались мутации, связанные с лечением.
Наблюдались следующие связанные с лечением мутации или сочетания мутаций: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), Т97А (n=8), Е138К/А (n=7), G140S (n=2), Y143H (n=l), S147G (n=l), Q148H/K7R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). У 14 из 16 пациентов с мутациями вируса, связанными с лечением, исходно или в анамнезе имелась мутация Q148.
Влияние на показатели ЭКГ
В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом клиническом исследовании 42 здоровых добровольца получили разовую дозу плацебо, суспензии долутегравира 250 мг (воздействие приблизительно в 3 раза превышает воздействие дозы 50 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии) и моксифлоксацина (400 мг, активный контроль) в случайном порядке. Долутегравир не вызывал удлинение интервала QT в течение 24 ч после приема препарата. После коррекции по исходным показателям ЭКГ и приему плацебо максимальное среднее изменение QT, основанное на коррекции по формуле Fridericia (QTcF), составило 1,99 мс (верхняя граница 1-стороннего 95% доверительного интервала — 4,53 мс).
Влияние на функцию почек
Влияние препарата Тивикай® на клиренс креатинина, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в пробе с йогексолом и эффективный почечный плазмоток (ЭПП) в пробе с парааминогиппуратом оценивались в открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в 3 группах с участием 37 здоровых добровольцев, которые принимали 50 мг препарата Тивикай® 1 раз в сутки (n=12), 50 мг — 2 раза в сутки (n=13) или плацебо — 1 раз в сутки (n=12) в течение 14 дней. Отмечалось умеренное снижение клиренса креатинина при применении долутегравира в течение первой недели лечения, соответствующее снижению, которое наблюдалось в клинических исследованиях. При приеме в обеих дозах долутегравир не оказал значительное влияние на СКФ либо ЭПП. Эти данные подтверждают исследования in vitro, которые позволяют предположить, что небольшие повышения креатинина, наблюдаемые в клинических исследованиях, вызваны непатологическим ингибированием переносчика органических катионов 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT-2) в проксимальных почечных канальцах, что обусловливает канальцевую секрецию креатинина.
Показания
Лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых и детей с 12 лет и массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (APT).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту препарата;
- одновременный прием с дофетилидом;
- детский возраст до 12 лет, при массе тела менее 40 кг.
С осторожностью: печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение с лекарственными препаратами (рецептурные и безрецептурные), которые могут изменить действие препарата Тивикай®, или эффект которых может измениться под влиянием препарата Тивикай®.
Побочные действия
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1 000); очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).
Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета (см. «Особые указания»).
Со стороны психики: часто — бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, необычные сновидения.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота; нечасто — боль в области живота, дискомфорт в области живота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд.
Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — утомляемость.
Лабораторные показатели: часто — повышение активности АЛТ и/или ACT, КФК.
Профиль безопасности был одинаковым в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение; пациентов, получавших лечение (за исключением ИнИ), и пациентов с устойчивостью к ИнИ.
Изменения лабораторных показателей
В течение первой недели лечения препаратом Тивикай® отмечалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови, которое сохранялось в течение 48 нед.
При лечении пациентов, которые ранее не получали терапию, среднее изменение 9,96 мкмоль/л по сравнению с исходной концентрацией (от 53 до 54,8 мкмоль/л) наблюдалось через 48 нед лечения. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо с концентрацией, которая отмечается при применении основных НИОТ. Данное изменение не считается клинически значимым, поскольку оно не отражает изменения скорости клубочковой фильтрации (см. «Фармакодинамика», Влияние на функцию почек).
В программе по изучению препарата в группах долутегравира и ралтегравира отмечались незначительные повышения концентрации общего билирубина (без клинической желтухи). Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они, вероятно, отражают конкурентный клиренс долутегравира и неконъюгированного билирубина через УДФ-ГТ1А1 (см. «Фармакокинетика», Метаболизм). Также во время терапии долутегравиром регистрировались бессимптомные повышения активности КФК.
Применение у детей
На основании ограниченных данных, доступных у детей в возрасте от 12 до 18 лет, можно сделать заключение об отсутствии дополнительных типов нежелательных реакций, помимо тех, которые наблюдались у взрослых.
Коинфекция ВИЧ и гепатита В или С
В исследования фазы III пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С включали при условии, что результаты исходных лабораторных показателей функции печени не превышали ВГН в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С был таким же, как у пациентов без коинфекции гепатита В или С, несмотря на то что частота отклонений концентрации ACT и АЛТ была выше в подгруппе пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета, наблюдалось у нескольких пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии препаратом Тивикай®, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. «Особые указания»).
Пострегистрационные данные
Данные отсутствуют.
Взаимодействие
Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов
In vitro долутегравир демонстрирует отсутствие прямого ингибирования либо слабое ингибирование (IC50 >50 мкмоль) изоферментов CYP450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, УДФ-ГТ1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков P-гликопротеина (Pgp), Breast Cancer Resistance Protein (Белок резистентности рака молочной железы, BCRP), Organic Anion Transporting Peptide (переносчик органических анионов, ОАТР1В1, ОАТР1В3), ОСТ-1 или Multi-drug resistance associated protein 2 (Белок множественной лекарственной устойчивости, MRP2). In vitro долутегравир не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывает влияние на мидазолам, показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что препарат Тивикай® может повлиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например ИОТ или ИП, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир).
В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравир не оказывал клинически значимый эффект на фармакокинетику следующих ЛС: тенофовир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, телапревир и пероральные контрацептивы, содержащие норгестимат и этинилэстрадиол.
In vitro долутегравир ингибировал почечный OCT-2. На основании этих наблюдений сделано заключение, что долутегравир может повышать концентрации в плазме крови ЛС, выведение которых зависит от OCT-2 (дофетилид, метформин) (см. таблицу 2).
Влияние других средств на фармакокинетику долутегравира
Долутегравир выводится главным образом путем метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1А3, УДФГТ1А9. CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект препарата Тивикай®.
Одновременное применение препарата Тивикай® и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1. УДФ-ГТ1A3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови (см. таблицу 2).
Эфавиренз, невирапин, рифампицин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови и поэтому необходима коррекция дозы препарата Тивикай® до 50 мг 2 раза в сутки. Этравирин также снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром/ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и лопинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, либо атазанавиром/ритонавиром коррекция дозы долутегравира не требуется.
Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром, снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но коррекция дозы препарата Тивикай® не требуется. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять клиническое наблюдение при назначении данных комбинаций пациентам с устойчивостью к ИнИ (см. таблицу 2). Исследование взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1, атазанавиром, не показало клинически значимое повышение концентраций долутегравира в плазме крови. Тенофовир, ритонавир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными препаратами коррекция дозы препарата Тивикай® не требуется.
Ряд взаимодействий с другими лекарственными препаратами представлен в таблице 2. Рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия с другими лекарственными препаратами, либо на прогнозируемых взаимодействиях.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
| Класс сопутствующего лекарственного препарата: наименование лекарственного препарата | Влияние на концентрацию долутегравира либо сопутствующего лекарственного препарата | Комментарии |
|---|---|---|
| Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 | ||
| ННИОТ: этравирин | Долутегравир $, AUC $71%, Cmax $52%, Сτ $88 %, этравирин 1 | Этравирин снижал концентрацию долутегравира в плазме крови, что может привести к утрате вирусологического ответа и возможной устойчивости к долутегравиру. Не следует принимать препарат Тивикай® с этравирином без одновременного применения дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира |
| НИОТ: эфавиренз | Долутегравир $, AUC $57%, Cmax $39%, Сτ $75%, эфавиренз 1 | Эфавиренз снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с эфавирензом рекомендуемая доза препарата Тивикай® составляет 50 мг 2 раза в сутки. При возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие эфавиренз |
| ННИОТ: невирапин | Долутегравир $ | Одновременное применение с невирапином не изучалось, но может привести к снижению концентрации долутегравира в плазме крови из-за индукции фермента. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, такое же либо меньше влияния эфавиренза. При одновременном применении с невирапином рекомендуемая доза препарата Тивикай® составляет 50 мг 2 раза в сутки. По мере возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие невирапин, пациентам с устойчивостью к ИнИ. |
| Рилпивирин | Долутегравир 1, AUC #12%, Cmax #13%, Сτ #22%, рилпивирин 1 | Не требуется коррекция дозы |
| ИП: атазанавир | Долутегравир #, AUC #91%, Cmax #49%, Сτ #180%, атазанавир 1 | Атазанавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекция дозы |
| ИП: атазанавир/ритонавир | Долутегравир #, AUC #62%, Cmax #33%, Cτ #121%, атазанавир 1 , ритонавир 1 | Атазанавир/ритонавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекции дозы |
| ИП: типранавир/ритонавир | Долутегравир $, AUC $59%, Cmax $47%, Cτ $76%, типранавир 1 , ритонавир 1 | Типранавир/ритонавир снижает концентрации долутегравира. При одновременном применении с типранавиром/ритонавиром рекомендуемая доза препарата Тивикай® составляет 50 мг 2 раза в сутки. При возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие типранавир/ритонавир |
| ИП: фосампренавир/ритонавир | Долутегравир $, AUC $35%, Cmax $24%, Cτ $49 %, фосампренавир1 , ритонавир 1 | Фосампренавир/ритонавир снижает концентрации долутегравира, но, исходя из ограниченных данных, не приводит к снижению эффективности долутегравира в исследованиях фазы III. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов, ранее не получавших ИнИ. По мере возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир/ритонавир, пациентам с устойчивостью к ИнИ |
| ИП: нелфинавир | Долутегравир 1 | Данное взаимодействие не исследовалось. Несмотря на то что он является ингибитором CYP3A4, исходя из данных, полученных для других ингибиторов, повышение не ожидается. Не требуется коррекция дозы |
| ИП: лопинавир/ритонавир | Долутегравир 1, AUC 1 , Cmax 1 , Cτ 1 , лопинавир 1 , ритонавир 1 | Лопинавир/ритонавир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы |
| ИП: дарунавир/ритонавир | Долутегравир $, AUC $32 %, Cmax $11%, Cτ $38% | Дарунавир/ритонавир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы |
| НИОТ: тенофовир | Долутегравир 1 | Тенофовир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы |
| ИП: лопинавир/ритонавир + этравирин | Долутегравир 1 , AUC #10%, Cmax #7%, Cτ # 28%, лопинавир 1 , ритонавир 1 | Лопинавир/ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы |
| ИП: дарунавир/ритонавир + этравирин | Долутегравир $, AUC $25%, Cmax $12%, Cτ $36%, дарунавир 1 , ритонавир 1 | Дарунавир/ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы |
| Телапревир | Долутегравир #, AUC #25%, Cmax #19%, Cτ # 37%, телапревир 1 (исторический контроль) (ингибирование фермента CYP3A) | Не требуется коррекция дозы |
| Боцепревир | Долутегравир 1 , AUC #7%, Cmax #5%, Cτ # 8% | Не требуется коррекция дозы |
| Другие средства | ||
| Дофетилид | Дофетилид # | Одновременное применение с долутегравиром может повысить концентрацию дофетилида в плазме крови путем ингибирования переносчика ОСТ-2; одновременное применение не исследовалось. Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано из-за возможной опасной для жизни токсичности, вызываемой высокой концентрацией дофетилида |
| Окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного | Долутегравир $ | Одновременное применение с данными индукторами метаболизма не изучалось, но может снизить концентрацию долутегравира в плазме крови. Следует избегать одновременного применения с препаратом Тивикай® |
| Азоловые противогрибковые препараты: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол | Долутегравир 1 (не изучено) | Не требуется коррекция дозы. На основании данных, полученных при применении других ингибиторов CYP3A4, выраженное повышение концентрации не ожидается |
| Антациды, содержащие поливалентные катионы (например, Mg, Al) | Долутегравир $, AUC $74%, Cmax $72%, С24 $74% | Одновременное применение антацидов, содержащих поливалентные катионы, может снизить концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуется применять препарат Тивикай® за 2 ч до или через 6 ч после применения антацидных препаратов, содержащих поливалентные катионы |
| Препараты кальция | Долутегравир $, AUC $39%, Cmax $37%, С24 $39% | Долутегравир рекомендуется принимать за 2 ч до или через 6 ч после приема препаратов, содержащих кальций. При приеме с пищей, долутегравир можно принимать одновременно с препаратами кальция |
| Препараты железа | Долутегравир $, AUC $54%, Cmax $57%, С24 $56% | Долутегравир рекомендуется применять за 2 ч до или через 6 ч после приема препаратов, содержащих железо. При приеме с пищей, долутегравир можно принимать одновременно с препаратами железа |
| Поливитаминный препарат | Долутегравир $, AUC $33%, Cmax $35%, С24 $32% (комплексное связывание с поливалентными ионами) | Долутегравир рекомендуется принимать за 2 ч до или через 6 ч после приема поливитаминных препаратов |
| ГКС: преднизон | Долутегравир 1 , AUC #11%, Cmax #6%, Сτ #17% | Не требуется коррекция дозы |
| Метформин | Метформин # | Одновременное применение препарата Тивикай® может повысить концентрации метформина в плазме крови путем ингибирования переносчика ОСТ-2; одновременное применение не исследовалось. Рекомендуется проводить тщательный контроль в начале и в конце одновременного применения |
| Рифампицин | Долутегравир $, AUC $54%, Cmax $43%, Сτ $72% | Рифампицин снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с рифампицином рекомендуемая доза препарата Тивикай® составляет 50 мг 2 раза в сутки. По мере возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные рифампицину препараты |
| Рифабутин | Долутегравир 1 , AUC $5%, Cmax #16%, Сτ $ 30% (индукция ферментов УДФ-ГТ1А1 и CYP3A) | Не требуется коррекция дозы |
| Пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол и норгестромин) | Эффект долутегравира: этинилэстрадиол 1 , AUC #3%, Cmax $ 1%, Сτ #2%. Эффект долутегравира: норгестромин 1 , AUC $12%, Cmax $11%, Сτ $7% | Долутегравир не изменяет концентрации этинилэстрадиола и норгестромина в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы пероральных контрацептивов при одновременном применении с препаратом Тивикай® |
| Метадон | Эффект долутегравира: метадон 1 , AUC $12%, Cmax 1 0%, Сτ $ 1% | Долутегравир не изменяет концентрации метадона в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы метадона при одновременном применении с препаратом Тивикай® |
# — повышение; $ — снижение; 1 — отсутствие значительных изменений; Сτ — концентрация в конце интервала между приемами лекарственного препарата.
Передозировка
Симптомы: данные о передозировке препарата Тивикай® ограничены.
Ограниченный опыт применения более высоких разовых доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил никаких особых симптомов или признаков, кроме описанных в разделе «Побочные действия».
Лечение: дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями либо рекомендациями национальных токсикологических центров, где это применимо. Отсутствует специфическое лечение передозировки препаратом Тивикай®. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и соответствующее наблюдение. По причине высокого связывания долутегравира с белками плазмы крови, маловероятно, что его значительное количество может быть выведено при помощи диализа.
Применение при беременности и кормлении грудью
Отсутствуют данные о влиянии препарата Тивикай® на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.
Соответствующие и хорошо контролируемые исследования препарата Тивикай® с участием беременных женщин не проводились. Влияние препарата Тивикай® на беременность у женщин неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту. Препарат Тивикай® можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
ВИЧ-инфицированным пациенткам рекомендован отказ от грудного вскармливания детей, чтобы избежать вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. На основании данных, полученных у животных, ожидается, что долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя это и не было подтверждено у людей.
Особые указания
Реакции гиперчувствительности
При применении ИнИ, в т.ч. препарата Тивикай®, регистрировались реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, нарушением системных показателей и иногда нарушением функции органов, в т.ч. поражением печени. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (в т.ч. сыпь тяжелой степени или сопровождающаяся повышением температуры, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилия, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить применение препарата Тивикай® и других лекарственных препаратов, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в т.ч. показатели печеночных аминотрансфераз, и провести соответствующую терапию. Промедление в прекращении лечения препаратом Тивикай® либо другими лекарственными препаратами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития реакций гиперчувствительности может привести к состояниям, опасным для жизни.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала APT может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами таких состояний являются ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и при необходимости — начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение. В начале терапии препаратом Тивикай® у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающие синдром восстановления иммунитета. Рекомендуется контролировать активность ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Необходим особенный контроль начала или продолжения терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) у пациентов, которым назначается лечение долутегравиром (см. «Побочные действия»).
Оппортунистические инфекции
У пациентов, получающих препарат Тивикай® или другую APT, могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.
Передача инфекции
Пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь при приеме доступной в настоящее время APT, в т.ч. препарата Тивикай®. Следует предпринимать необходимые меры предосторожности.
Взаимодействие с другими ЛС
Не рекомендуется одновременное применение препарата Тивикай® и этравирина, если пациент не получает одновременно атазанавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир или дарунавир/ритонавир (см. «Взаимодействие»).
Рекомендованная доза препарата Тивикай® составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом, невирапином, типранавиром/ритонавиром или рифампицином (см. «Взаимодействие»).
Препарат Тивикай® не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Рекомендуется применять препарат Тивикай® за 2 ч до или через 6 ч после применения данных средств (см. «Взаимодействие»).
Препарат Тивикай® может повышать концентрации метформина. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами во время терапии, и может потребоваться коррекция доз метформина (см. «Взаимодействие»).
Резистентность к ИнИ, имеющая особое значение
При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к ИнИ следует учитывать, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + >2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ИнИ, остается неясной.
Остеонекроз
Несмотря на то что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение ГКС, дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами. Не проводились исследования влияния препарата Тивикай® на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Тивикай® при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
«Глаксо Вэллком С.А.». Авда. де Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания.
Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: «ВииВ Хелскер Великобритания Лимитед». Великобритания, TW8 9GS Миддлсекс, Брентфорд, Грейт Вест Роуд 980.
За дополнительной информацией обращаться: ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг». 121614, Москва, ул. Крылатская, 17, корп. 3, эт. 5, Бизнес-Парк «Крылатские холмы».
Тел.: (495) 777-89-00; факс: (495) 777-89-04.