Флударабин-Эбеве инструкции по формам выпуска
Инструкция к лекарству Флударабин-Эбеве, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.
Флударабин-Эбеве, концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения
Состав
| Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения | 1 мл |
|---|---|
| активное вещество: | |
| флударабина фосфат | 25 мг |
| вспомогательные вещества: динатрия гидрофосфата дигидрат — 1,78 мг; натрия гидроксид — 5,9 мг; вода для инъекций до 1 мл |
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для в/в введения, 25 мг/мл. По 2 мл во флаконе из бесцветного стекла типа I, укупоренном пробкой, обжатой алюминиевым колпачком. По 1, 5 и 10 фл. в пачке картонной.
Описание лекарственной формы
Концентрат: прозрачная бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.
Способ применения и дозы
В/в. Не сообщалось о местном раздражении при паравенозном введении флударабина, однако следует принимать все меры для предотвращения экстравазации.
Доза и схема терапии определяются индивидуально, в зависимости от состояния пациента, а также от того, применяется ли флударабин в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Лечение препаратом Флударабин-Эбеве® должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога.
Взрослые. Обычная начальная доза препарата Флударабин-Эбеве® составляет 25 мг/м2/сут. Препарат вводят в/в ежедневно в течение 5 дней (1 курс). Курсы повторяют с интервалами 28 сут.
Необходимое количество препарата (рассчитанное исходя из площади поверхности тела) набирают в шприц. В случае введения путем в/в струйной инъекции концентрат в шприце разводят 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Альтернативно препарат может быть разведен 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и введен путем в/в инфузии продолжительностью около 30 мин.
Оптимальная продолжительность лечения точно не установлена. Она зависит от терапевтической эффективности и переносимости терапии. Пациентам с ХЛЛ рекомендуется проводить лечение препаратом Флударабин-Эбеве® до достижения ремиссии (обычно требуется 6 курсов), после чего препарат отменяют.
У пациентов с неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности лечение препаратом Флударабин-Эбеве® рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации (максимум до 8 циклов лечения).
Пациенты с нарушениями функции печени. Информация о применении препарата Флударабин-Эбеве® для лечения пациентов с нарушениями функции печени отсутствует. Назначать препарат таким пациентам следует с осторожностью и лишь в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.
Пациенты с нарушениями функции почек. При Cl креатинина 30–70 мл/мин дозу препарата Флударабин-Эбеве® необходимо снижать на 50% и тщательно контролировать гематологические показатели для своевременного выявления токсических эффектов. При Cl креатинина <30 мл/мин применение препарата Флударабин-Эбеве® противопоказано.
Фармакокинетика
Была исследована фармакокинетика флударабина (2-фтор-ара-АМФ) у онкологических пациентов при введении препарата путем в/в болюсных инъекций, а также коротких и длительных в/в инфузий. 2-фтор-ара-АМФ представляет собой водорастворимое пролекарственное соединение, которое в человеческом организме быстро и полностью дефосфорилируется с образованием нуклеозида флударабина (2-фтор-ара-А). При первой 30-минутной в/в инфузии пациентам с ХЛЛ флударабин в дозе 25 мг/м2 средняя Cmax 2-фтор-ара-А в плазме крови составила 3,5–3,7 мкмоль к концу инфузии. После пятого введения препарата соответствующие показатели составили 4,4–4,8 мкмоль к концу инфузии, что свидетельствует об умеренном накоплении ЛС. В течение 5-дневного курса лечения Cmin 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличилась приблизительно в 2 раза. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких курсов терапии исключается. Снижение концентрации 2-фтор-ара-А в плазме крови имеет трехфазный характер. T1/2 в начальной фазе составляет около 5 мин, в промежуточной — 1–2 ч и в терминальной фазе — приблизительно 20 ч.
Согласно результатам фармакокинетических исследований, средний общий плазменный клиренс 2-фтор-ара-А составляет (79±40) мл/мин/м2 или (2,2±1,2) мл/мин/кг, а средний Vd — (83±55) л/м2 или (2,4±1,6) л/кг. Наблюдается большая вариабельность показателей у различных пациентов. Концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови и AUC линейно возрастают с увеличением доз, а T1/2, плазменный клиренс и Vd не зависят от дозы. Исследования in vitro не выявили значительное связывание 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови.
Выводится 2-фтор-ара-А преимущественно почками. С мочой экскретируется 40–60% введенной в/в дозы.
Поскольку у пациентов с нарушениями функции почек общий клиренс 2-фтор-ара-А снижен, при применении у таких пациентов необходимо снижение доз.
Клеточная фармакокинетика флударабина трифосфата. Происходит активная абсорбция 2-фтор-ара-А лейкозными клетками, после чего он рефосфорилируется до моно- и дифосфата, а затем до трифосфата. Флударабина трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом. Насколько известно, лишь он обладает цитотоксической активностью. Cmax 2-фтор-ара-АТФ в лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдается приблизительно через 4 ч после введения препарата и составляет около 20 мкмоль/л при значительной вариации показателей у различных пациентов. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках значительно выше Cmax 2-фтор-ара-А в плазме крови, что свидетельствует о накоплении препарата в клетках-мишенях. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro была выявлена линейная зависимость между внеклеточной экспозицией 2-фтор-ара-А (которая зависит от концентрации 2-фтор-ара-А и продолжительности инкубации) и внутриклеточной концентрацией 2-фтор-ара-АТФ. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней в среднем составляет 15–23 ч.
Не была выявлена четкая корреляция между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов, при этом развитие нейтропении и снижение показателя гематокрита свидетельствует о том, что цитотоксическое действие флударабина вызывает дозозависимое угнетение кроветворения.
Фармакодинамика
Флударабин (2-фтор-ара-АМФ) представляет собой водорастворимый фторированный нуклеотид, аналог антивирусного агента видарабина (ара-А,9-β-D-арабинофураносиладенина), который относительно устойчив к дезаминированию под действием фермента аденозиндезаминазы.
В организме человека флударабин быстро дефосфорилируется с образованием 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем на внутриклеточном уровне фосфорилируется с участием дезоксицитидинкиназы до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу (α, δ и ε), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, он частично ингибирует РНК-полимеразу II с последующим снижением белкового синтеза.
Считается, что ингибирование клеточного роста объясняется всеми тремя факторами — влиянием на синтез ДНК, РНК и белка, однако воздействие на синтез ДНК является доминантным. Кроме того, исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А запускает процесс апоптоза с интенсивной фрагментацией ДНК в лимфоцитах у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).
Пациенты, ранее отвечавшие на терапию флударабином, с большой вероятностью отвечают на повторную монотерапию флударабином.
Показания
- В-клеточный хронический лимфолейкоз;
- неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;
- тяжелая степень почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин);
- декомпенсированная гемолитическая анемия;
- период грудного вскармливания;
- беременность;
- детский возраст (отсутствие данных по безопасности применения).
С осторожностью (после тщательной оценки соотношения риск/польза): пациенты в ослабленном состоянии; почечная недостаточность; нарушение функции печени; выраженное угнетение костномозгового кроветворения (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения); иммунодефицит или оппортунистические инфекции в анамнезе; пациенты пожилого возраста старше 75 лет (недостаточно клинических данных по применению); острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы.
Побочные действия
Наиболее распространенными побочными эффектами при лечении флударабином являются угнетение функции костного мозга (с такими проявлениями, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекции (в частности пневмония), лихорадка, тошнота, рвота и диарея. Также часто отмечаются такие побочные эффекты, как утомляемость, слабость, стоматит, недомогание, анорексия, отеки, озноб, периферическая нейропатия, нарушения зрения и кожные высыпания. Были отмечены случаи развития тяжелых оппортунистических инфекций у пациентов, получающих флударабин. Иногда следствием тяжелых побочных реакций был летальный исход.
По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции/оппортунистические инфекции (активация латентного вирусного носительства, в т.ч. прогрессирование мультифокальной лейкоэнцефалопатии, инфекции, вызванной вирусом Herpes Zoster, вирусом Эпштейна-Барр), пневмония; редко — лимфопролиферативные заболевания (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — миелодиспластический синдром, острая миелоидная лейкемия.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения; часто — миелосупрессия.
Со стороны иммунной системы: нечасто — аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром Эванса, тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемофилия, пемфигус).
Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — синдром лизиса опухоли (с такими проявлениями, как почечная недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гематурия, уратные соли в моче. На начальной фазе развития данного синдрома также может возникать боль в бедре и боку).
Со стороны нервной системы: часто — периферическая нейропатия; нечасто — спутанность сознания; редко — ажитация, судороги, кома; очень редко — кровоизлияние в мозг.
Со стороны органов зрения: часто — нарушения зрения; редко — неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия, слепота.
Со стороны ССС: редко — сердечная недостаточность, аритмия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; нечасто — токсическое повреждение легких (в т.ч. легочный фиброз, пневмонит, диспноэ); очень редко — легочное кровотечение.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея, рвота; часто — стоматит, мукозит (воспалительное, эритематозное и эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, глотки, пищевода и в целом ЖКТ); нечасто — желудочно-кишечные кровотечения (преимущественно связанные с тромбоцитопенией), повышение концентрации ферментов поджелудочной железы в плазме крови.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко — геморрагический цистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожные высыпания; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, утомляемость, слабость; часто — недомогание, озноб, периферические отеки.
Взаимодействие
Применение флударабина в сочетании с пентостатином (дезоксикоформицин) для лечения рефрактерного ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому не рекомендуется назначать флударабин в комбинации с пентостатином.
Дипиридамол и другие ингибиторы захвата аденозина могут снижать терапевтическую эффективность флударабина.
При комбинированной химиотерапии флударабином и цитарабином у пациентов с ХЛЛ и острым миелоидным лейкозом наблюдалось ФКВ. Клинические исследования и эксперименты in vitro на раковых клеточных линиях выявили повышение внутриклеточных уровней арабинозилцитидинтрифосфата (Ара-ЦТФ) в лейкозных клетках в случае введения цитарабина после флударабина. Это относится как к максимальной внутриклеточной концентрации, так и общей внутриклеточной экспозиции. Концентрация цитарабина в плазме крови и скорость элиминации Ара-ЦТФ при этом не меняются.
Вследствие развития перекрестной резистентности к хлорамбуцилу не следует его назначать пациентам с резистентностью к флударабину. Нельзя смешивать с другими растворами.
Передозировка
Симптомы: высокие дозы флударабина вызывают необратимое поражение ЦНС с такими проявлениями, как слепота, коматозное состояние и летальный исход. Передозировка также может вызвать тяжелую тромбоцитопению и нейтропению вследствие угнетения функции костного мозга.
Лечение: специфический антидот флударабина неизвестен. В случае передозировки препарат отменяют и назначают поддерживающее лечение.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение препарата в период беременности противопоказано.
Неизвестно, выделяется ли флударабин с грудным молоком, поэтому в период лечения препаратом грудное вскармливание необходимо прекратить.
Особые указания
Применение препарата Флударабин-Эбеве® должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Доза и схема приема препарата подбирается индивидуально.
При работе с препаратом Флударабин-Эбеве® необходимо соблюдать осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора флударабина на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании флударабина на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо большим количеством воды (глаза).
При лечении острого лейкоза флударабином в высоких дозах были отмечены тяжелые неврологические эффекты, включая слепоту, коматозное состояние и смерть. Токсические поражения ЦНС наблюдались у 36% пациентов, получавших в/в дозы, приблизительно в 4 раза выше рекомендованных при ХЛЛ (96 мг/м2/сут в течение 5–7 дней). При терапии флударабином в дозах, рекомендованных при ХЛЛ, тяжелые неврологические эффекты (коматозное состояние, судорожные припадки, ажитация) отмечаются редко или эпизодически (спутанность сознания). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков неврологических побочных эффектов.
Влияние флударабина на ЦНС при длительном применении не изучено. Однако в некоторых исследованиях пациенты, нормально переносящие терапию в рекомендованных дозах, получали до 26 курсов.
Ослабленным пациентам флударабин следует назначать с осторожностью и лишь после тщательной оценки соотношения риск/польза. Особенно это относится к пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как нарушение зрения, судороги и спутанность сознания, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Мондзеештрассе 11, А-4866, Унтерах, Австрия.
Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз». 123317, Москва, Пресненская наб., 8, стр. 1.
Тел.: (495) 660-75-09; факс: (495) 660-75-10.