Раздел предназначен исключительно для медицинских и фармацевтических работников! Если Вы не являетесь медицинским и фармацевтическим работником - покиньте раздел! Условия использования
Кеппра® инструкции по формам выпуска
Инструкция к лекарству Кеппра®, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.
Кеппра®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, раствор для приема внутрь, концентрат для приготовления раствора для инфузий
Состав и форма выпуска
| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 5 мл |
|---|---|
| активное вещество: | |
| леветирацетам | 500 мг |
| вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат — 8,2 мг; натрия хлорид — 45 мг; уксусная кислота 10% — до достижения рН 5,5; вода для инъекций — до получения 5 мл |
в упаковке контурной ячейковой 5 флаконов темного стекла по 5 мл; в пачке картонной 2 упаковки.
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
|---|---|
| активное вещество: | |
| леветирацетам | 250 мг |
| вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия — 10,75 мг; макрогол 6000 — 2,5 мг; кремния диоксид — 5,188 мг; магния стеарат — 0,313 мг; Opadry 85F20694 (краситель индигокармин (Е132), макрогол 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е171) — 8,063 мг | |
| оболочка пленочная: Opadry 85F20694 (краситель индигокармин (Е132), макрогол 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е171) — 8,063 мг |
в контурной ячейковой упаковке 10 шт.; в пачке картонной 3 или 6 упаковок.
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
|---|---|
| активное вещество: | |
| леветирацетам | 500 мг |
| вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия — 21,5 мг; макрогол 6000 — 5 мг; кремния диоксид — 10,375 мг; магния стеарат — 0,625 мг; опадрай 85F32004 | |
| оболочка пленочная: Opadry 85F32004 (краситель железа оксид желтый (Е172), макрогол 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е171) — 16,125 мг |
в контурной ячейковой упаковке 10 шт.; в пачке картонной 3 или 6 упаковок.
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
|---|---|
| активное вещество: | |
| леветирацетам | 1000 мг |
| вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия — 43 мг; макрогол 6000 — 10 мг; кремния диоксид — 20,75 мг; магния стеарат — 1,25 мг | |
| оболочка пленочная: Opadry 85F18422 (макрогол 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е171) — 32,25 мг |
в контурной ячейковой упаковке 10 шт.; в пачке картонной 3 или 6 упаковок.
| Раствор для приема внутрь | 1 мл |
|---|---|
| активное вещество: | |
| леветирацетам | 100 мг |
| вспомогательные вещества: натрия цитрат — 1,05 мг; кислоты лимонной моногидрат — 0,06 мг; метилпарагидроксибензоат — 2,7 мг; пропилпарагидроксибензоат — 0,3 мг; аммония глицирризат — 1,5 мг; глицерол 85% — 235,5 мг; мальтитол — 300 мг; ацесульфам калия — 4,5 мг; ароматизатор виноградный 501040А — 0,3 мг; вода очищенная — 504 мг |
во флаконах темного стекла, в комплекте с мерным шприцем; в пачке картонной 1 комплект.
Состав
| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 5 мл |
|---|---|
| активное вещество: | |
| леветирацетам | 500 мг |
| вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат — 8,2 мг; натрия хлорид — 45 мг; ледяная уксусная кислота 10% — до достижения рН 5,5; вода для инъекций — до 5 мл |
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
|---|---|
| активное вещество: | |
| леветирацетам | 250 мг |
| вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия — 10,75 мг; макрогол 6000 — 2,5 мг; кремния диоксид — 5,188 мг; магния стеарат — 0,313 мг | |
| оболочка пленочная: Opadry 85F20694 (краситель индигокармин (Е132), макрогол 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е171) — 8,063 мг |
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
|---|---|
| активное вещество: | |
| леветирацетам | 500 мг |
| вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия — 21,5 мг; макрогол 6000 — 5 мг; кремния диоксид — 10,375 мг; магния стеарат — 0,625 мг | |
| оболочка пленочная: Opadry 85F32004 (краситель железа оксид желтый (Е172), макрогол 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е171) — 16,125 мг |
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
|---|---|
| активное вещество: | |
| леветирацетам | 1000 мг |
| вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия — 43 мг; макрогол 6000 — 10 мг; кремния диоксид — 20,75 мг; магния стеарат — 1,25 мг | |
| оболочка пленочная: Opadry 85F18422 (макрогол 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е171) — 32,25 мг |
| Раствор для приема внутрь | 1 мл |
|---|---|
| активное вещество: | |
| леветирацетам | 100 мг |
| вспомогательные вещества: натрия цитрат — 1,05 мг; кислоты лимонной моногидрат — 0,06 мг; метилпарагидроксибензоат — 2,7 мг; пропилпарагидроксибензоат — 0,3 мг; аммония глицирризат — 1,5 мг; глицерол 85% — 235,5 мг; мальтитол — 300 мг; ацесульфам калия — 4,5 мг; ароматизатор виноградный 501040А — 0,3 мг; вода очищенная — 504 мг |
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг/мл. В стеклянном флаконе, укупоренном тефлоновой пробкой, закатанной алюминиевым колпачком, сверху покрытым полипропиленовой крышкой, обеспечивающим контроль первого вскрытия, 5 мл. 5 флаконов в контурной ячейковой упаковке. 2 контурных ячейковых упаковки в картонной пачке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг, 500 мг, 1000 мг. В контурной ячейковой упаковке (ПВХ/фольга алюминиевая), 10 шт. 3 или 6 блистеров в картонной пачке.
Раствор для приема внутрь, 100 мг/мл. Во флаконах темного стекла (тип III, Ph. Eur.) с навинчивающейся крышкой из белого полипропилена с защитой от детей, 150 или 300 мл. 1 флакон в комплекте с мерным шприцем (ПЭ/полистирол) в картонной пачке.
Описание лекарственной формы
Концентрат: прозрачный, бесцветный раствор.
Таблетки, 250 мг: голубые, овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с двояковыпуклыми поверхностями, с односторонней риской, по одну сторону от которой имеется гравировка «ucb», по другую — «250»; на изломе — однородные, белого цвета.
Таблетки, 500 мг: светло-желтые, овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с двояковыпуклыми поверхностями, с односторонней риской, по одну сторону от которой имеется гравировка «ucb», по другую — «500»; на изломе — однородные, белого цвета.
Таблетки, 1000 мг: белые, овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с двояковыпуклыми поверхностями, с односторонней риской, по одну сторону от которой имеется гравировка «ucb», по другую — «1000»; на изломе — однородные, белого цвета.
Раствор: прозрачный, практически бесцветный, с характерным запахом.
Способ применения и дозы
В/в капельно, в виде инфузии, в течение 15 мин.
Переход от перорального к внутривенному применению и обратно может быть осуществлен с сохранением дозы и кратности введения.
Один флакон концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 500 мг леветирацетама (100 мг/мл).
Суточную дозу делят на два введения в одинаковой дозе.
Перед применением концентрат необходимо разбавить растворителем объемом не менее 100 мл.
Инструкция по дозированию раствора
| Доза, мг | Объем препарата | Объем растворителя, мл | Время вливания, мин | Частота введения, раз в сутки | Суточная доза, мг/сут |
|---|---|---|---|---|---|
| 250 | 2,5 мл (половина ампулы 5 мл) | 100 | 15 | 2 | 500 |
| 500 | 5 мл (1 ампула по 5 мл) | 100 | 15 | 2 | 1000 |
| 1000 | 10 мл (2 ампулы по 5 мл) | 100 | 15 | 2 | 2000 |
| 1500 | 15 мл (3 ампулы по 5 мл) | 100 | 15 | 2 | 3000 |
В качестве растворителей могут использоваться:
- 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций;
- раствор Рингера лактатный для инъекций;
- 5% раствор декстрозы для инъекций.
Раствор сохраняет химическую стабильность при температуре 15–25 °C в течение 24 ч в пакетах из ПВХ.
Однако с точки зрения микробиологической чистоты препарат необходимо использовать непосредственно после разведения.
В случае необходимости допускается хранение раствора при температуре от 2 до 8 °C в течение 24 ч при условии, если разбавление было произведено в асептических условиях. В этом случае ответственность за микробиологическую чистоту лежит на пользователе.
Не допускается использование препарата при изменении окраски раствора или появлении механических включений.
Монотерапия
Взрослые и подростки старше 16 лет. Лечение следует начинать с суточной дозы 500 мг, разделенной на 2 введения (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед доза может быть увеличена до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).
В составе комплексной терапии
Дети от 4 до 11 лет и подростки 12–17 лет с массой тела до 50 кг. Лечение следует начинать с суточной дозы 20 мг/кг, разделенной на 2 введения (по 10 мг/кг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 10 мг/кг может осуществляться каждые 2 нед до достижения рекомендуемой суточной дозы — 60 мг/кг (по 30 мг/кг 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение.
Клинический опыт инфузионного применения леветирацетама в период, превышающий 4 дня, отсутствует.
Следует применять минимальную эффективную дозу.
Рекомендуемые дозировки для детей (от 4 лет) и подростков (до 17 лет)
| Масса тела, кг | Начальная доза — 10 мг/кг, 2 раза в день | Максимальная доза — 30 мг/кг, 2 раза в день |
|---|---|---|
| 15 | 150 мг 2 раза в день | 450 мг 2 раза в день |
| 20 | 200 мг 2 раза в день | 600 мг 2 раза в день |
| 25 | 250 мг 2 раза в день | 750 мг 2 раза в день |
| от 50 | 500 мг 2 раза в день | 1500 мг 2 раза в день |
Взрослые и подростки с массой тела более 50 кг. Лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 введения (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной — 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2–4 нед.
Продолжительность курса лечения определяется врачом.
Внутрь, независимо от приема пищи. Суточную дозу делят на 2 приема в одинаковой дозе.
Таблетки принимают, запивая достаточным количеством жидкости.
Таблетки не предназначены для детей младше 6 лет в связи с невозможностью правильного подбора дозы.
В случае раствора дозирование осуществляют с помощью мерного шприца, входящего в комплект препарата, номинальной вместимостью 10 мл (что соответствует 1000 мг леветирацетама) с ценой деления 25 мг (что соответствует 0,25 мл). Отмеренную дозу препарата разводят в стакане воды (200 мл).
Дозирование раствора осуществляют с помощью мерных шприцов, входящих в комплект поставки препарата. Имеются шприцы номинальной вместимостью:
- 10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетама) и с ценой деления 0,25 мл (соответствует 25 мг) для детей 4 лет и старше, подростков и взрослых;
- 3 мл (соответствует 300 мг) с ценой деления 0,1 мл (соответствует 10 мг) для детей от 6 мес до 4 лет;
- 1 мл (соответствует 100 мг) и ценой деления 0,05 мл (соответствует 5 мг) для детей от 1 до 6 мес.
Отмеренную дозу препарата разводят в стакане воды или детской бутылочке.
Инструкция по дозированию раствора с помощью мерного шприца
1. Открыть флакон: для этого нажать на колпачок и повернуть его против часовой стрелки.
2. Вставить адаптер шприца в горлышко флакона, убедиться в хорошей фиксации, затем взять шприц и поместить его в адаптер.
3. Перевернуть флакон вверх дном.
4. Наполнить шприц небольшим количеством раствора, потянув поршень вниз, затем нажать на поршень вверх (для удаления пузырьков воздуха).
5. Потянув поршень, заполнить шприц раствором до деления, соответствующего количеству мл раствора назначенной врачом дозы.
6. Перевернуть флакон горлышком вверх и вытащить шприц из адаптера.
7. Содержимое шприца ввести в стакан с водой или детскую бутылочку, надавив на поршень до упора.
8. Выпить полностью все содержимое стакана (или детской бутылочки).
9. Промыть шприц водой.
10. Закрыть флакон пластиковой крышкой.
Монотерапия
Взрослые и подростки старше 16 лет. Начальная суточная доза — 500 мг в 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед доза может быть увеличена до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза — 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).
В составе комплексной терапии
Дети от 1 до 6 мес. Начальная лечебная доза равна 7 мг/кг 2 раза в сутки. В зависимости от клинической эффективности и переносимости, доза может быть увеличена до 21 мг/кг 2 раза в сутки. Изменение дозы не должно превышать ±7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 нед. Следует назначать минимальную эффективную дозу.
Рекомендуемые дозировки для детей от 1 до 6 мес
| Масса тела, кг | Начальная доза — 7 мг/кг 2 раза в сутки | Максимальная доза — 21 мг/кг 2 раза в сутки |
|---|---|---|
| 4 | 28 мг (0,3 мл) 2 раза в сутки | 84 мг (0,85 мл) 2 раза в сутки |
| 5 | 35 мг (0,35 мл) 2 раза в сутки | 105 мг (1,05 мл) 2 раза в сутки |
| 7 | 49 мг (0,5 мл) 2 раза в сутки | 147 мг (1,5 мл) 2 раза в сутки |
Дети от 6 мес до 11 лет и подростки от 12 до 17 лет с массой тела менее 50 кг. Лечение следует начинать с дозы 20 мг/кг, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Изменение дозы на 20 мг/кг (по 10 мг/кг 2 раза в сутки) массы тела может осуществляться каждые 2 нед. Следует применять минимальную эффективную дозу.
Рекомендуемые дозировки для детей (от 6 мес) и подростков (до 17 лет)
| Масса тела, кг | Начальная доза — 10 мг/кг 2 раза в сутки | Максимальная доза — 30 мг/кг 2 раза в сутки |
|---|---|---|
| 6* | 60 мг (0,6 мл) 2 раза в сутки | 180 мг (1,8 мл) 2 раза в сутки |
| 10* | 100 мг (1 мл) 2 раза в сутки | 300 мг (3 мл) 2 раза в сутки |
| 15* | 150 мг (1,5 мл) 2 раза в сутки | 450 мг (4,5 мл) 2 раза в сутки |
| 20* | 200 мг (2 мл) 2 раза в сутки | 600 мг (6 мл) 2 раза в сутки |
| 25 | 250 мг 2 раза в сутки | 750 мг 2 раза в сутки |
| от 50** | 500 мг 2 раза в сутки | 1500 мг 2 раза в сутки |
* Детям с массой тела 25 кг или менее предпочтительно начинать лечение с препарата Кеппра®, раствор для приема внутрь, 100 мг/мл.
** Дозировка для детей и подростков с массой тела более 50 кг такая же, как и у взрослых.
В связи с отсутствием нужной дозировки таблетки не предназначены для лечения детей с массой менее 25 кг, при назначении дозы менее 250 мг, а также для пациентов, имеющих трудности при их проглатывании. В этих случаях рекомендуется начинать лечение с приема препарата в форме раствора для приема внутрь.
Взрослые и подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела более 50 кг. Начальная суточная доза — 1000 мг в 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной — 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2–4 нед.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от величины клиренса креатинина.
Клиренс креатинина для мужчин можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле:
Cl креатинина, мл/мин=(140−возраст, годы)×масса тела, кг/72×Cl креатинина сыворотки, мг/дл
Клиренс креатинина для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.
Затем клиренс креатинина корректируется с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:
Cl креатинина, мл/мин/1,73 м2=Cl креатинина, мл/мин×1,73/ППТ объекта, м2
Коррекция дозы для взрослых
| Почечная недостаточность | Cl креатинина, мл/мин/1,73 м2 | Режим дозирования |
|---|---|---|
| Отсутствует (норма) | >80 | от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки |
| Легкая | 50–79 | от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки |
| Умеренная | 30–49 | от 250 до 750 мг 2 раза в сутки |
| Тяжелая | <30 | от 250 до 500 мг 2 раза в сутки |
| Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на гемодиализе) | — | от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки* |
* В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг. После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.
Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности.
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) может быть оценен на основании определения сывороточного креатинина (мг/дл) для подростков, детей и новорожденных, используя следующую формулу (формула Шварца):
Cl креатинина, мл/мин/1,73 м2=рост, см×ks/Cl креатинина сыворотки, мг/дл
ks=0,45 для детей до 1 года; ks=0,55 для детей младше 13 лет и подростков женского пола; ks=0,7 для подростков мужского пола.
Коррекция дозы для новорожденных, детей и подростков с массой тела менее 50 кг
| Почечная недостаточность | Cl креатинина, мл/мин/1,73 м2 | Режим дозирования | |
|---|---|---|---|
| от 1 до 6 мес | от 6 мес | ||
| Отсутствует (норма) | >80 | 7–21 мг/кг (0,07–0,21 мл/кг) 2 раза в сутки | 10–30 мг/кг (0,1–0,3 мл/кг) 2 раза в сутки |
| Легкая | 50–79 | 7–14 мг/кг (0,07–0,14 мл/кг) 2 раза в сутки | 10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг) 1 раз в сутки |
| Умеренная | 30–49 | 3,5–10,5 мг/кг (0,035–0,105 мл/кг) 2 раза в сутки | 5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг) 2 раза в сутки |
| Тяжелая | <30 | 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг) 2 раза в сутки | 5–10 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг) 2 раза в сутки |
| Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на гемодиализе) | — | 7–14 мг/кг (0,07–0,14 мл/кг) 1 раз в сутки* | 10–20 мг/кг (0,1–0,2 мл/кг)1 раз в сутки** |
* В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием насыщающей дозы 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг). После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).
** В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием насыщающей дозы 15 мг/кг (0,15 мл/кг). После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).
Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция режима дозирования не требуется. У пациентов с декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточностью снижение клиренса креатинина может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при клиренсе креатинина <60 мл/мин/1,73 м2 рекомендуется сокращение суточной дозы на 50%.
Фармакокинетика
Доза леветирацетама 1500 мг при в/в введении биоэквивалентна дозе 1500 мг, принятой внутрь в виде таблеток.
Леветирацетам — хорошо растворимое вещество с высокой проникающей способностью. Фармакокинетический профиль — линейный с низкой вариабельностью и сопоставим у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.
Временные параметры независимого фармакокинетического профиля леветирацетама подтверждены в/в введением 1500 мг (2 раза в день) в течение 4 дней.
Не наблюдалась зависимость фармакокинетики от пола, расы и времени суток.
Всасывание. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из ЖКТ. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Cmax достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл; после в/в однократного введения 1500 мг Cmax достигалась через 15 мин и составляла (51±19) мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 сут при двукратном приеме препарата.
Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сут, Сmax достигается через 0,5–1 ч.
Распределение. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Vd составляет примерно 0,5–0,7 л/кг.
Данные о распределении препарата по тканям отсутствуют.
Метаболизм. Основным метаболическим путем (24% от дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.
В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибировали основные изоформы цитохрома P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), а также активность глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Леветирацетам не влиял также на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.
Выведение. Т1/2 из плазмы крови взрослого человека составляет (7±1) ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста Т1/2 увеличивается на 40% и составляет 10–11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории пациентов.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов T1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности.
Дети. T1/2 у детей 4–12 лет после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг составляет 6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей 4–12 лет примерно на 30% выше по сравнению со взрослыми и находится в прямой зависимости от массы тела. После повторного перорального введения в дозе 20–60 мг/кг детям 4–12 лет плазменная Cmax достигается через 0,5–1 ч и увеличивается линейно и пропорционально дозе. Средняя величина общего клиренса составляет 1,1 мл/мин/кг.
T1/2 у детей от 1 мес до 4 лет после однократного перорального введения 20 мг/кг раствора для приема внутрь в концентрации 100 мг/мл составляет 5,3 ч. Плазменная Cmax достигается примерно через 1 ч после приема препарата. Средняя величина общего клиренса составляет 1,5 мл/мин/кг.
Фармакодинамика
Леветирацетам — активное вещество препарата Кеппра® — является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических ЛС.
Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.
Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию.
Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами.
Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов. Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).
Показания
В качестве монотерапии при лечении следующих состояний:
- парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.
В составе комплексной терапии при лечении следующих состояний:
- парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 4 лет (концентрат для приготовления раствора для инфузий), 6 лет (таблетки покрытые пленочной оболочкой), 1 мес (раствор для приема внутрь), страдающих эпилепсией;
- миоклонические судороги у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
- первично-генерализованные судорожные (тонико-клонические) припадки у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий может использоваться в качестве временной альтернативы при невозможности приема пероральных форм препарата.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата;
- нарушение толерантности к фруктозе (раствор для приема внутрь);
- детский возраст до 4 лет — для концентрата для приготовления раствора для инфузий и до 1 мес — для раствора для приема внутрь (безопасность и эффективность препарата не установлены).
С осторожностью: пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); заболевания печени в стадии декомпенсации; почечная недостаточность.
Побочные действия
Представленный ниже профиль нежелательных явлений основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте постмаркетингового применения леветирацетама.
Самыми частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение.
Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.
Нежелательные реакции перечислены ниже по системам и органам и частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит; редко — инфекции.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения.
Со стороны иммунной системы: редко — лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).
Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела.
Психические расстройства: часто — депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность, раздражительность; нечасто — попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, возбуждение, панические атаки; редко — суицид, расстройство личности, нарушение мышления.
Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль; часто — судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто — амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко — хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.
Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха: часто — вертиго.
Со стороны дыхательной системы: часто — кашель.
Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко — панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — изменение функциональных проб печени; редко — печеночная недостаточность, гепатит.
Со стороны кожных покровов: часто — сыпь; нечасто — алопеция, экзема, зуд; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — мышечная слабость, миалгия.
Общие расстройства: часто — астения/усталость.
Травмы, осложнения процедур: нечасто — случайные повреждения.
Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.
В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.
В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга.
Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых. У детей и подростков от 4 до 16 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), переменчивость настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессивность (часто, 8,2%), поведенческие расстройства (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%). У детей от 1 мес до 4 лет чаще регистрировали следующие нежелательные реакции: раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%).
В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, целью которого было показать, что препарат по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты препарата Кеппра® у детей от 4 до 16 лет с парциальными приступами. По результатам исследования было сделано заключение, что Кеппра® не отличалась от плацебо (не уступала ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам «Внимание и Память» и «Комбинированный Скрининг Памяти» шкалы Лейтер-P (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.
В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента — опросника Аченбаха (Achenbach) — было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих препарат Кеппра®. Однако, пациенты, принимавшие препарат Кеппра® в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшение поведенческого и эмоционального статуса, в частности, показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.
Взаимодействие
Леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин, топирамат и примидон), и эти противоэпилептические препараты не влияют на концентрацию леветирацетама.
Клиренс леветирацетама был на 22% выше у детей, принимающих противосудорожные средства — индукторы микросомальных ферментов печени, — по сравнению с детьми, не принимающими их.
Снижение почечной секреции первичного метаболита наблюдалось при приеме пробенецида в дозе 500 мг 4 раза в день. Эффект леветирацетама при одновременном приеме с пробенецидом не изучался, также он неизвестен при приеме с такими препаратами как НПВС, сульфаниламиды и метотрексат.
Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиол и левоноргестрел).
Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина.
Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Нет данных о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама.
Полнота всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.
Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.
Передозировка
Симптомы: сонливость, ажитация, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.
Лечение: в остром периоде — индукция рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля (при передозировке пероральными формами). Специфического антидота леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита — 74%).
Применение при беременности и кормлении грудью
В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, зафиксировано более 1000 случаев назначения монотерапии леветирацетамом в первом триместре беременности. В целом, эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска серьезных врожденных пороков развития, хотя тератогенный риск не может быть полностью исключен. Терапия несколькими противоэпилептическими средствами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, вследствие чего монотерапия у беременных женщин является более целесообразной.
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных не проводилось, поэтому препарат не следует назначать во время беременности и у женщин с сохраненной детородной функцией, за исключением случаев клинической необходимости.
Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама так же как и других противоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в третьем триместре (до 60% от базовой концентрации в течение третьего триместра). Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.
Для осуществления мониторинга последствий применения леветирацетама у беременных женщин врачам рекомендуется регистрировать данных пациенток в Европейском и Международном Регистре по противоэпилептическим препаратам (EURAP).
Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом необходимо в период кормления, соотношение риск/польза лечения должно быть тщательно взвешено относительно важности кормления.
В исследованиях на животных не обнаружено влияние на фертильность. Клинические данные влияния на фертильность отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.
Особые указания
Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно (уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2–4 нед). У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 нед, у детей младше 6 мес уменьшение дозы не должно превышать 7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 нед.
Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациентов на прием леветирацетама) желательно отменять постепенно.
Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.
Риск развития анорексии увеличивается при одновременном применении с топираматом.
Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения, при нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий содержит 0,83 ммоль (или 19 мг) натрия на одну ампулу. Это следует учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением натрия.
В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.
Клинический опыт инфузионного применения леветирацетама в период, превышающий 4 дня отсутствует.
Не допускается использование препарата при изменении окраски раствора или появлении механических включений.
Раствор для приема внутрь содержит мальтитол, поэтому пациентам с нарушением толерантности к фруктозе прием препарата Кеппра® в соответствующей лекарственной форме противопоказан.
Раствор для приема внутрь также содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут являться причиной аллергических реакций (возможно отсроченного действия).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние препарата Кеппра® на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами специально не изучалось. Тем не менее, в силу различной индивидуальной чувствительности к препарату со стороны ЦНС, в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (у некоторых пациентов может наблюдаться сонливость).
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Патеон Италиа С.п.А. Виаль Г.Б. Стуччи, 110-20052, Монца (МБ), Италия.
Выпускающий контроль качества: Эйсика Фармасьютикалз С.р.л. Виа Пралья 15, 10044 Пьянецца (Турин), Италия.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. ЮСБ Фарма С.А. Шемин дю Форе, В-1420 Брайн-л’ Аллю, Бельгия.
Раствор для приема внутрь. НекстФарма САС. 17 Рют де Мёлан, F-78520 Лимей, Франция.
Владелец регистрационного удостоверения: ЮСБ Фарма С.А. Аллее де ла Решерш 60, B-1070 Брюссель, Бельгия.
Вопросы и претензии потребителей направлять по адресу: 105082, Москва, Переведеновский пер., 13, стр. 21.
Тел.: (495) 644-33-22; факс: (495) 644-33-29.
Отзывы 35