Инвокана®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 300 мг. По 10 табл. в ПВХ/алюминиевых блистерах. 1, 3, 9 или 10 бл. в картонной пачке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «100».

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой на одной из сторон «CFZ», а на другой — «300».

На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Внутрь, 1 раз в день, желательно до завтрака.

Взрослые (≥18 лет). Рекомендуемая доза канаглифлозина составляет 100 или 300 мг 1 раз в день; прием предпочтительно осуществлять до завтрака.

При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например производными сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность применения более низких доз вышеуказанных препаратов.

Канаглифлозин обладает мочегонным действием. У пациентов, получавших диуретики, пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²) или пациентов в возрасте >75 лет отмечалось более частое развитие нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, например постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия). Таким образом, у этих пациентов рекомендуется применение канаглифлозина в начальной дозе 100 мг 1 раз в день. У пациентов с признаками гиповолемии рекомендуется корректировка данного состояния до начала лечения канаглифлозином. У пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг, с хорошей переносимостью, нуждающихся в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы ее следует принять как можно скорее; однако не следует принимать двойную дозу в течение одного дня.

Особые категории пациентов

Дети до 18 лет. Безопасность и эффективность применения канаглифлозина у детей не изучались.

Пожилые пациенты. Пациентам в возрасте >75 лет в качестве начальной дозы следует назначать 100 мг 1 раз в день. При хорошей переносимости дозы 100 мг пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная СКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м²), корректировка дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется применение препарата в начальной дозе 100 мг 1 раз в день. При хорошей переносимости дозы 100 мг пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг. Канаглифлозин не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), терминальной стадией ХПН или находящихся на диализе, поскольку ожидается, что в этих популяциях канаглифлозин будет неэффективным.

Данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований¹ канаглифлозина с частотой >2%, систематизированы относительно каждой из систем органов, в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Со стороны ЖКТ: часто — запор, жажда², сухость во рту.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — полиурия и поллакиурия³, императивные позывы к мочеиспусканию, инфекция мочевых путей⁴, уросепсис.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — баланит и баланопостит⁵, вульвовагинальный кандидоз⁶, вагинальные инфекции.

¹ Включая монотерапию и дополнение к терапии метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, а также метформином и пиоглитазоном.

² Категория «жажда» включает в себя термин «жажда», в эту категорию также относится термин «полидипсия».

³ Категория «полиурия» или поллакиурия включает в себя термины «полиурия» , в эту категорию также включены термины «увеличение объема выделяемой мочи, никтурия».

⁴ Категория «инфекции мочевыводящих путей» включает в себя термин инфекции мочевыводящих путей, а также «цистит и инфекции почек».

⁵ Категория «баланит» или «баланопостит» включает в себя термины «баланит» и «баланопостит», а также «кандидозный баланит» и «генитальные грибковые инфекции».

⁶ Категория «вульвовагинальный кандидоз» включает в себя термины «вульвовагинальный кандидоз», «вульвовагинальные грибковые инфекции», «вульвовагинит», а также «вульвит» и «генитальные грибковые инфекции».

Другими нежелательными реакциями, которые развивались в плацебо-контролируемых исследованиях канаглифлозина с частотой <2%, являлись нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), кожная сыпь и крапивница.

Побочные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема

Частота всех нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), была <2% при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг. По результатам обобщенного анализа, у пациентов, получавших петлевые диуретики, пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²) и в возрасте >75 лет отмечалась более высокая частота этих нежелательных реакций. При проведении исследования в отношении сердечно-сосудистых рисков частота серьезных нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, при применении канаглифлозина не увеличивалась, случаи прекращения лечения вследствие развития нежелательных реакций данного типа были нечастыми.

Гипогликемия при применении в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию

При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или производными сульфонилмочевины о развитии гипогликемии сообщалось чаще. Это согласуется с ожидаемым увеличением частоты гипогликемии в случаях, когда препарат, применение которого не сопровождается развитием данного состояния, добавляют к инсулину или препаратам, усиливающим его секрецию (например производные сульфонилмочевины).

Изменения лабораторных показателей

Повышение концентрации сывороточного калия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке (>5,4 мЭкв/л и на 15% выше исходной концентрации) отмечались у 4,4% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 7% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 4,8% пациентов, получавших плацебо. Изредка отмечалось более выраженное повышение концентрации калия в сыворотке у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести, у которых до этого отмечалось повышение концентрации калия и/или которые получали несколько препаратов, снижающих выведение калия (калийсберегающие диуретики и ингибиторы АПФ). В целом повышение концентрации калия было преходящим и не требовало специального лечения.

Повышение концентрации креатинина и мочевины сыворотки. В течение первых 6 нед после начала лечения отмечалось незначительное среднее повышение концентрации креатинина (<5%) с соизмеримым снижением СКФ, после чего отмечалась общая тенденция возвращения показателей к исходным значениям. В течение 6 нед после начала терапии канаглифлозином отмечалось умеренное увеличение концентрации мочевины (15–20%), впоследствии данный показатель оставался стабильным. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести повышение концентрации креатинина и мочевины отмечалось в 10–11 и приблизительно 12% случаев соответственно.

Доля пациентов с более значительным снижением СКФ (>30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 2% — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг; 4,1% — при применении препарата в дозе 300 мг и 2,1% — при применении плацебо. Эти снижения СКФ часто были преходящими, при этом к концу исследования подобное снижение СКФ отмечалось у меньшего количества пациентов. Согласно объединенному анализу пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, доля пациентов с более значительным снижением СКФ (>30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 9,3% — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 12,2% — при применении в дозе 300 мг, и 4,9% — при применении плацебо. После прекращения приема канаглифлозина эти изменения лабораторных показателей претерпевали положительную динамику или возвращались к исходному уровню.

Повышение концентрации ЛПНП. Наблюдалось дозозависимое повышение концентрации ЛПНП при применении канаглифлозина. Средние изменения ЛПНП в процентах от исходной концентрации по сравнению с плацебо составили 0,11 ммоль/л (4,5%) и 0,21 ммоль/л (8%) при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг соответственно. Средние исходные значения концентрации ЛПНП составляли 2,76; 2,7 и 2,83 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг и плацебо соответственно.

Повышение концентрации гемоглобина. При применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось небольшое повышение среднего процентного изменения концентрации гемоглобина от исходного уровня (3,5 и 3,8% соответственно) по сравнению с незначительным снижением в группе плацебо (−1,1%). Наблюдалось сопоставимое небольшое повышение среднего процентного изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. У большей части пациентов наблюдалось повышение концентрации гемоглобина (>20 г/л), имевшее место у 6% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 5,5% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 1% пациентов, получавших плацебо.

Большинство значений оставалось в пределах нормы.

Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты. При применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось умеренное снижение средней концентрации мочевой кислоты от исходного уровня (−10,1 и −10,6% соответственно) по сравнению с плацебо, при применении которого наблюдалось небольшое повышение средней концентрации от исходной (1,9%). Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты в группах канаглифлозина было максимальным или близким к максимальному на 6-й нед и сохранялось на протяжении терапии. Отмечалось преходящее повышение концентрации мочевой кислоты в моче. По результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг, было показано, что частота случаев нефролитиаза не была повышена.

Безопасность в отношении ССС. Не было выявлено увеличение сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по сравнению с группой плацебо.

Лекарственные взаимодействия (данные in vitro)

Канаглифлозин не индуцировал экспрессию изоферментов системы CYP450 (3А4, 2С9, 2С19, 2В6 и 1А2) в культуре человеческих гепатоцитов. Он также не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2С19, 2D6 или 2E1) и слабо ингибировал CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, согласно лабораторным исследованиям с применением микросом печени человека. В исследованиях in vitro было показано, что канаглифлозин является субстратом ферментов UGTIA9 и UGT2B4, метаболизирующих ЛC, и лекарственных переносчиков Р-гликопротеина (P-gp) и MRP2. Канаглифлозин является слабым ингибитором P-gp.

Канаглифлозин в минимальной степени подвергается окислительному метаболизму. Таким образом, клинически значимое влияние других ЛС на фармакокинетику канаглифлозина посредством системы цитохрома Р450 маловероятно.

Действие других ЛС на канаглифлозин

Клинические данные указывают, что риск значимых взаимодействий с сопутствующими препаратами низок.

Препараты, индуцирующие ферменты семейства УДФ-глюкуронилтрансфераз (UGT) и лекарственные переносчики. Одновременное применение с рифампицином, неселективным индуктором ряда ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, в т.ч. UGT1А9, UGT2B4, P-gp и MRP2, снижало экспозицию канаглифлозина. Снижение экспозиции канаглифлозина способно приводить к снижению его эффективности. Если требуется назначение индуктора ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков (например рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) одновременно с канаглифлозином, необходимо контролировать концентрацию гликированного гемоглобина НbА_1с у пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг 1 раз в день, и предусмотреть возможность увеличения дозы канаглифлозина до 300 мг 1 раз в день, в случае если необходим дополнительный контроль гликемии.

Препараты, ингибирующие ферменты семейства UGT и лекарственные переносчики. Пробенецид. Совместное применение канаглифлозина с пробенецидом, неселективным ингибитором нескольких ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, включая UGT1A9 и MRP2, не оказывало клинически значимое влияние на фармакокинетику канаглифлозина. Поскольку канаглифлозин подвергается глюкуронированию двумя различными ферментами семейства UGT, и глюкуронирование характеризуется высокой активностью/низкой аффинностью, развитие клинически значимого воздействия других препаратов на фармакокинетику канаглифлозина посредством глюкуронирования маловероятно.

Циклоспорин. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении канаглифлозина с циклоспорином, ингибитором P-gp, CYP3A и нескольких лекарственных переносчиков, в т.ч. MRP2, не наблюдалось. Отмечалось развитие невыраженных транзиторных приливов при одновременном применении канаглифлозина и циклоспорина. Производить корректировку дозы канаглифлозина не рекомендуется. Не ожидаются значимые лекарственные взаимодействия с другими ингибиторами P-gp.

Влияние совместного применения на экспозицию канаглифлозина

¹Единичные дозы, если не указано иное.

²AUC_inf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и AUC₂₄ — для препаратов, назначаемых в виде множественных доз.

Воздействие канаглифлозина на другие препараты

В клинических исследованиях канаглифлозин не оказывал значимое влияние на фармакокинетику метформина, пероральных контрацептивов (этнилэстрадиола (ЭЭ) и левоноргестрела), глибенкламида, симвастатина, парацетамола или варфарина, с учетом данных, полученных in vivo и свидетельствующих о низкой способности индуцировать лекарственные взаимодействия с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 и органического катионного переносчика (ОКТ).

Дигоксин. Канаглифлозин оказывал незначительное влияние на плазменные концентрации дигоксина. За пациентами, принимающими дигоксин, должно проводиться надлежащее наблюдение.

Влияние канаглифлозина на экспозицию сопутствующих препаратов

¹Единичные дозы, если не указано иное.

²AUC_inf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и AUC_24h — для препаратов, назначаемых в виде множественных доз.

³ AUC_0–12h.

Симптомы: неизвестны случаи передозировки канаглифлозина. Однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600 мг у здоровых лиц и 300 мг 2 раза в день в течение 12 нед у пациентов с сахарным диабетом типа 2, как правило, хорошо переносились.

Лечение: в случае передозировки необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия, например удалять невсосавшееся вещество из ЖКТ, осуществлять клиническое наблюдение и проводить поддерживающее лечение с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.

Исследований применения канаглифлозина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое неблагоприятное токсическое воздействие в отношении репродуктивной системы. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.

Противопоказано применение канаглифлозина у женщин в период грудного вскармливания, поскольку согласно доступным фармакодинамическим/токсикологическим данным, полученным в ходе доклинических исследований, канаглифлозин проникает в грудное молоко.

Общие. Применение канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 1 не изучалось, поэтому противопоказано его применение у данной категории пациентов.

Противопоказано применение канаглифлозина при диабетическом кетоацидозе, у пациентов с терминальной ХПН или находящихся на диализе, т.к. такое лечение не будет эффективным в данных клинических случаях.

Канцерогенность и мутагенность. Доклинические данные не демонстрируют конкретную опасность для человека, согласно результатам фармакологических исследований безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности.

Фертильность. Влияние канаглифлозина на фертильность у человека не изучено. Влияние на фертильность в ходе исследований на животных не наблюдалось.

Гипогликемия при одновременном применении с другими гипогликемическими препаратами. Было показано, что применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к гипогликемическим средствам (применение которых не сопровождается развитием гипогликемии) редко приводило к развитию гипогликемии. Известно, что инсулин и гипогликемические средства, усиливающие его секрецию (например производные сульфонилмочевины), вызывают развитие гипогликемии. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например производные сульфонилмочевины), частота гипогликемии была выше, чем при применении плацебо.

Таким образом, чтобы уменьшить риск гипогликемии, рекомендуется снижение дозы инсулина или средств, усиливающих его секрецию.

Снижение внутрисосудистого объема. Канаглифлозин обладает мочегонным действием за счет увеличения выведения глюкозы почками, вызывая осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. В клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия), чаще наблюдалось в течение первых 3 мес при применении канаглифлозина в дозе 300 мг. К пациентам, которые могут быть более восприимчивы к нежелательным реакциям, связанным со снижением внутрисосудистого объема, относятся пациенты, получающие петлевые диуретики, пациенты с нарушением функции ночек средней степени тяжести и пациенты в возрасте >75 лет.

Пациенты должны сообщать о клинических симптомах снижения внутрисосудистого объема. Эти неблагоприятные реакции нередко приводили к прекращению применения канаглифлозина и часто, при продолжении приема канаглифлозина, корригировались изменением схемы приема гипотензивных препаратов (в т.ч. диуретиков). У пациентов со снижением внутрисосудистого объема следует обеспечить корректировку данного состояния до начала лечения канаглифлозином.

В течение первых 6 нед лечения канаглифлозином отмечались случаи незначительного среднего снижения расчетной СКФ вследствие снижения внутрисосудистого объема. У пациентов, предрасположенных к большему снижению внутрисосудистого объема, как указано выше, иногда отмечалось более значительное снижение СКФ (>30%), которое впоследствии разрешалось и изредка требовало перерывов в лечении канаглифлозином.

Грибковые инфекции половых органов. В клинических исследованиях частота кандидозного вульвовагинита (в т.ч. вульвовагинита и вульвовагинальных грибковых инфекций) была выше у женщин, получавших канаглифлозин, по сравнению с группой плацебо. Пациентки с кандидозным вульвовагинитом в анамнезе, получавшие терапию канаглифлозином, были более склонны к развитию этой инфекции. Среди пациенток, получавших лечение канаглифлозином, у 2,3% отмечалось более одного эпизода развития инфекции. Большинство сообщений о кандидозном вульвовагините касалось первых 4 мес после начала лечения канаглифлозином. 0,7% всех пациенток прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным вульвовагинитом.

Диагноз кандидозного вульвовагинита, как правило, устанавливался только на основе симптомов. В клинических исследованиях отмечалась эффективность местного или перорального противогрибкового лечения, назначенного врачом или принимаемого самостоятельно, на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином. В ходе клинических исследований кандидозный баланит или баланопостит отмечался чаще у пациентов, получавших лечение канаглифлозином в дозах 100 и 300 мг, по сравнению с группой плацебо. Баланит или баланопостит развивался в первую очередь у мужчин, которым не производилось обрезание, и чаще развивался у мужчин с баланитом или баланопоститом в анамнезе. У 0,9% пациентов, получавших лечение канаглифлозином, отмечалось более одного эпизода инфекции. 0,5% всех пациентов прекратили прием канаглифлозина в связи кандидозным баланитом или баланопоститом. В клинических исследованиях в большинстве случаев инфекцию лечили местными противогрибковыми средствами, назначенными врачом или принимаемыми самостоятельно, на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином. Сообщалось о редких случаях фимоза, иногда производилась операция обрезания.

Переломы костей. В исследовании сердечно-сосудистых исходов у 4327 пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким сердечно-сосудистым риском распространенность возникновения переломов костей составила 16,3; 16,4 и 10,8 на 1000 пациенто-лет применения препарата Инвокана^® в дозах 100 и 300 мг и плацебо соответственно. Дисбаланс в отношении распространенности переломов возник в первые 26 нед терапии. В совокупном анализе других исследований препарата Инвокана^®, в которые были включены около 5800 пациентов с сахарным диабетом из общей популяции, распространенность возникновения переломов костей составила 10,8; 12 и 14,1 на 1000 пациенто-лет применения препарата Инвокана^® в дозах 100 и 300 мг и плацебо соответственно.

В течение 104 нед лечения канаглифлозин не оказывал негативное влияние на минеральную плотность костной ткани.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не было установлено, что канаглифлозин может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, пациенты должны быть осведомлены о риске возникновения гипогликемии в случае применения канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или препаратами, усиливающими его секрецию, о повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение), и об ухудшении способности управлять транспортными средствами и механизмами при развитии нежелательных реакций.

Производство готовой лекарственной формы: Янссен-Орто ЛЛС, 00778 , Стейт Роуд, 933 км 0,1 Мейми Вард, Гурабо, Пуэрто-Рико.

Фасовка, упаковка и выпускающий контроль: Янссен-Силаг Сп.А., Италия.

Юридический адрес: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23. Фактический адрес: 04010, Борго Сан Микеле, Латина, ул. С.Янссен.

Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон&Джонсон». 121614, Россия, Москва, ул. Крылатская, 17/2.

Тел.: (495) 755-83-57; факс: (495) 755-83-58.